黄芩汤联合序贯肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平和肝功能的影响

王晓东，朱 兴，李东屿

（沈阳市第四人民医院肝胆外科，沈阳 110000）

原发性肝癌具有发病率高、致死率高的特点，严重威胁患者生命安全[1-2]。临床治疗原发性肝癌多以肝动脉化疗栓塞术序贯治疗手段为主，但易损伤患者肝功能，影响疗效[3]。中医根据原发性肝癌症状表现，将其归属于“黄疸”“肋痛”“肝积”等范畴。研究[4]认为，肝气郁结、脾肾虚损为原发性肝癌的主要病机，故治疗应以疏肝理气、健脾益气为首要原则。黄芩汤具有和中止痛、清热止利功效，研究[5]表明，该方多用于治疗肝脾肾不足。本研究探讨黄芩汤联合序贯肝动脉化疗栓塞术对原发性肝癌患者血清缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、核因子-κB（NF-κB）、甲胎蛋白（AFP）水平和肝功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经我院医学伦理委员会批准同意，选取2019年1月－2020年1月沈阳市第四人民医院肝胆外科收治的120例原发性肝癌患者，按随机数表法分为观察组和对照组，各60例。观察组，男38例，女22例；年龄35～65岁，平均（46.54±5.23）岁；病程7～12个月，平均（9.37±1.05）个月；肿瘤类型：弥漫性13例，巨块型20例，结节型27例；Child-Pugh分级：A级16例，B级28例，C级16例。对照组，男39例，女21例；年龄36～66岁，平均（46.74±5.33）岁；病程7～14个月，平均（9.68±1.15）个月；肿瘤类型：弥漫性12例，巨块型22例，结节型26例；Child-Pugh分级[6]：A级17例，B级29例，C级14例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准，符合《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[7]中关于原发性肝癌的诊断标准；经肝组织病理学检查确诊者；存在血性腹水，在机体腹水中可见癌细胞者。中医诊断标准，参照《中医病证诊断疗效标准》[8]中脾虚证型；主症，纳呆食少，神疲乏力，胁下痞块，腹胀（食后尤甚）；次症，少气懒言，口黏不欲饮，恶心呕吐；舌苔厚腻，舌边存在压迹，脉滑濡或细弦。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准，1）符合西医、中医诊断标准者；2）年龄＞18岁；3）对本研究知情同意者。排除标准，1）对本研究药物过敏者；2）近1周内进行其他手术方案治疗者；3）继发性肝癌者；4）伴有其他肝病者，如酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等；5）伴有血液系统疾病、全身感染性疾病及心脑血管疾病者等。剔除及脱落标准，1）治疗依从性较差者；2）参与其他相关试验者等。

1.4 方法

对照组采用肝动脉化疗栓塞术进行治疗。采用Seldinger法，于右侧股动脉穿刺；行肝总动脉造影，先灌注顺铂注射液（广东岭南制药有限公司，国药准字H20183341，规格：10 mg）80 mg，再用超液化碘液（长沙宏坤贸易有限公司）15 mL和注射用盐酸吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930106，规格：20 mg）20 mg的混合乳剂作用于肿瘤的栓塞血管，采用明胶海绵栓塞肝段远端的动脉分支；术后行数字减影血管造影、上腹部CT观察肿瘤组织细胞有无染色、病灶血管是否再通等，补充必要的栓塞造影；重复造影了解各病灶是否在栓塞范围内沉积，碘化油栓塞沉积情况是否良好；根据患者情况，给予保肝药物治疗，即给予注射用还原型谷胱甘肽（福安药业集团湖北人民制药有限公司，国药准字H20183086，规格：1.0 g）静脉滴注治疗，每次0.3 g，每日1次；每2周化疗1次，连续治疗8周。观察组在对照组治疗基础上加用黄芩汤。方药组成：大枣6枚，甘草10 g，黄芩18 g，白芍18 g。将上述中药采用煎煮法进行煎煮，每剂使用2 000 mL水，煎煮完成后取上清药汁600 mL，制成中药包，每袋200 mL，于化疗当天开始服用，每次200 mL，早晚各1次，连续治疗8周。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分 治疗前后，评估2组主症（两肋胀痛、腹胀、失眠，总分18分）及次症（舌淡苔薄白、少气懒言、脉弦，总分9分），中医证候积分为二者积分相加，评分越高说明中医证候越严重[9]。

1.5.2 肝功能指标水平 治疗前后，采集2组3 mL空腹静脉血，离心10 min，3 000 r·min-1，分离血清，以酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）及总胆红素（TBIL）水平（美国贝克曼库尔特有限公司）。

1.5.3 血清细胞因子水平 2组血液采集及血清制备同1.5.2，以ELISA法测定血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平（美国贝克曼库尔特有限公司）。

1.5.4 不良反应 记录2组治疗期间出现的发热、恶心、呕吐等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据处理。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较

见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较（± s，n = 60） 分

表1 2组治疗前后中医证候积分比较（± s，n = 60） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 两肋胀痛 腹胀 失眠 舌淡苔薄白 少气懒言 脉弦 总分观察组 治疗前 4.25±1.10 4.33±1.22 3.67±1.25 2.37±0.55 2.15±0.43 2.46±0.51 19.23±4.51治疗后 2.03±0.05#△ 2.14±0.06#△ 2.20±0.09#△ 1.05±0.02#△ 1.04±0.03#△ 1.15±0.05#△ 9.61±0.50#△对照组 治疗前 4.26±1.11 4.35±1.21 3.68±1.23 2.36±0.56 2.16±0.46 2.45±0.52 19.26±6.30治疗后 3.16±0.08# 3.30±0.07# 2.78±0.11# 1.97±0.09# 1.95±0.08# 1.93±0.09# 15.09±0.36#

2.2 2组治疗前后肝功能指标水平比较

见表2。

表2 2组治疗前后肝功能指标水平比较（± s，n = 60）

表2 2组治疗前后肝功能指标水平比较（± s，n = 60）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 AST/（U·L-1）ALT/（U·L-1）TBIL/（μmol·L-1）观察组 治疗前85.53±1.27 95.41±1.35 102.49±1.13治疗后 41.58±1.05#△ 54.44±1.15#△ 62.45±1.03#△对照组 治疗前85.57±1.34 95.45±1.52 102.51±1.15治疗后58.09±1.21# 63.75±1.05# 74.60±1.17#

2.3 2组治疗前后血清细胞因子水平比较

见表3。

表3 2组治疗前后血清细胞因子水平比较（± s，n = 60）

表3 2组治疗前后血清细胞因子水平比较（± s，n = 60）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 NF-κB/（ng·L-1）HIF-1α/（ng·mL-1）AFP/（ng·mL-1）观察组 治疗前 258.91±57.55 1.90±0.33 98.67±21.85治疗后 162.53±51.62#△ 1.03±0.13#△ 63.11±9.84#△对照组 治疗前 258.85±57.56 1.91±0.35 98.90±21.93治疗后 192.63±60.53# 1.38±0.49# 82.13±16.35#

2.4 2组不良反应发生情况比较

见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较 例

3 讨论

原发性肝癌为临床常见恶性肿瘤之一，据流行病学研究[10]结果显示，我国原发性肝癌患者每年增长约45%，且发病率呈逐年递增趋势，死亡率高居恶性肿瘤第2位。目前，原发性肝癌的常用治疗手段为序贯肝动脉化疗栓塞术，该手术可使肿瘤组织缺血坏死，但大量化疗药物和物理栓塞可严重损伤患者免疫功能[11]。

研究[12]认为，原发性肝癌病因主要为瘀、毒、痰、湿、虚，病机主要为本虚标实，因虚致病，因邪致实。原发性肝癌患者由于湿热邪毒内盛侵袭机体，情志不畅而致肝气郁结，导致痰气内阻，气滞血瘀，毒邪凝聚，脾肾虚损。脾主运化，为后天之本，故脾虚为原发性肝癌病发病的关键因素，治疗该病亦应以健脾益气、疏肝理气为主[13]。黄芩汤源自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》，主要由大枣、甘草、黄芩、白芍组成，其中黄芩为君药，具有清热燥湿、泻火解毒的功效[14]；白芍为臣药，可发挥平肝阳、养肝阴、调肝气之效，多用于肝阴不足；大枣为使药，具有补中益气、养血安神、和中缓急之效；甘草为佐药，具有缓急止痛、调和诸药之功，以上中药合用可发挥清热止利、和中止痛之效。本研究中，2组治疗期间的不良反应发生率比较无统计学差异，且2组治疗8周后的中医证候积分比较，观察组低于对照组，进一步说明黄芩汤联合序贯肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌，可明显改善患者中医证候，且安全性良好。李岩等[15]研究发现，黄芩汤可缩小原发性肝癌患者肿瘤病灶体积，提高疗效，与本研究结果相符。

NF-κB、HIF-1α可反映原发性肝癌的疾病发展进程。NF-κB水平变化与细胞免疫应答、炎性反应密切相关，其高表达可导致肝癌组织扩散[16]。研究[17]表明，NF-κB的分泌水平与HIF-1α呈正相关；AFP水平升高可加快癌变，损伤肝功能，影响预后[18]。本研究结果发现，治疗8周后，观察组血清AST、ALT、TBIL、NF-κB、HIF-1α、AFP水平均低于对照组，提示黄芩汤联合序贯肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌，可明显降低患者血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平，改善肝功能，抑制机体炎症反应，调节免疫。黄芩汤中黄芩含黄芩素、汉黄芩素等成分，其中黄芩素具有抑制肿瘤新生血管生成的作用，有利于抑制肿瘤生长和转移，改善肝功能[19]；汉黄芩素属黄酮类化合物，可发挥抗炎、抗肿瘤作用，药理研究[20]表明，黄芩中的总黄酮可提高吞噬癌细胞的吞噬能力，有助于改善免疫功能，改善肝功能。

综上所述，黄芩汤联合序贯肝动脉化疗栓塞可改善原发性肝癌患者中医证候及肝功能，降低患者血清NF-κB、HIF-1α、AFP水平，缓解炎症，且并未明显增加不良反应。