阿尔茨海默病患者血清炎症因子的变化及临床意义

喻长法 叶丽君 傅攀

[摘要] 目的 探討白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）在阿尔茨海默病（AD）患者血清中的表达及意义，为AD的诊断和病情监测提供依据。 方法 选取2018年1月至2019年12月在台州市第一人民医院住院的95例AD患者为研究对象，另选取同期该院40名健康体检者为对照组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测IL-6、TNF-α和IL-1β的浓度。采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，多组间比较采用F检验。IL-6、TNF-α和IL-1β对AD的诊断效能采用受试者工作特征（ROC）曲线进行评价。 结果 AD组患者IL-6（117.99±23.67）ng/L、TNF-α（96.70±24.35）ng/L和IL-1β（91.08±14.66）ng/L表达水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。IL-6、TNF-α和IL-1β表达水平在重度组显著高于中度组，中度组显著高于轻度组，差异均有统计学意义（P<0.001）。IL-6、TNF-α和IL-1β诊断AD的曲线下面积（AUC）分别为0.904、0.808和0.868，均具有较高的诊断价值。 结论 IL-6、TNF-α和IL-1β在AD患者中表达升高，对AD的诊断和病情监测具有一定的价值。

[关键词] 阿尔茨海默病;白细胞介素-6;肿瘤坏死因子-α;白细胞介素-1β

[中图分类号] R749.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）01-0141-03

Changes and clinical significance of serum inflammatory factors in patients with Alzheimer′s disease

YU Changfa1   YE Lijun1   FU Pan2

1.Department of Clinical Laboratory， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou   318020， China; 2.Department of Neurology， Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province， Taizhou   318020， China

[Abstract] Objective To explore the expression and significance of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-1β （IL-1β） in the serum of patients with Alzheimer′s disease （AD）， and to provide evidence for the diagnosis and monitoring of AD. Methods Patients with AD hospitalized in Taizhou First People′s Hospital from January 2018 to December 2019 were selected as the research objects（n=95）， and healthy people undergoing physical examination in the same period were selected as the control group（n=40）. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the concentrations of IL-6， TNF-α and IL-1β. SPSS 22.0 software was used for statistical analysis， and F test was used for comparison among multiple groups. The diagnostic efficacy of IL-6， TNF-α and IL-1β in AD was evaluated by receiver operating characteristics （ROC） curve. Results The expression levels of IL-6 （117.99±23.67）ng/L， TNF-α （96.70±24.35） ng/L and IL-1β （91.08±14.66） ng/L in the AD group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.001）. The expression levels of IL-6， TNF-α and IL-1β in the severe group were significantly higher than those in the moderate group， and those in the moderate group were significantly higher than those in the mild group， with statistically significant differences（P<0.001）. The area under the curve （AUC） of IL-6， TNF-α and IL-1β in the diagnosis of AD were 0.904， 0.808 and 0.868， respectively， which have higher diagnostic values. Conclusion The expression levels of IL-6， TNF-α and IL-1β increased in patients with AD， which has a certain value for the diagnosis and disease monitoring of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α; Interleukin -1β

阿尔茨海默病（alzheimer′s disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，具有进行性记忆丧失和认知功能的下降[1]。在全球范围内，在65岁之后，AD的发病率每5年翻一番，到2050年，AD患者预计将达到1.15亿[2]。AD的发病机制较为复杂，包括生活习惯、环境因素和遗传因素。其病理特征为β-淀粉样蛋白异常沉积、tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结和大脑神经元丢失[3-4]。随着研究地深入，发现AD的发病机制通常伴随着神经炎症反应，细胞因子发挥了重要作用[5-7]。本研究旨在探讨白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）在阿尔茨海默病（AD）患者血清中的表达及意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月在台州市第一人民医院就诊的95例AD患者为AD组，其中男49例，女46例，年龄60～91岁，平均（72.5±14.0）岁;选取同期来院健康体检者40例为对照组，其中男21例，女19例，年龄60～89岁，平均（72.0±13.5）岁。所有研究对象均经家属知情同意，经医院医学伦理学委员会批准。

1.2 方法

所有研究对象均于清晨空腹采集静脉血3 ml，离心10 min取上清液-20℃冰箱保存备检。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）表达水平。

1.3 观察指标

比较两组患者血清IL-6、TNF-α和IL-1β的水平变化及不同程度AD患者水平变化。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验，进一步两两比较用LSD检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线检验各指标对AD的诊断价值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

两组在年龄、性别和受教育程度等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）;而两组MMSE评分比较，差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。

2.2 IL-6、TNF-α和IL-1β在两组中的表达水平比较

AD组患者IL-6、TNF-α和IL-1β的表达水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。

2.3 不同程度AD患者IL-6、TNF-α和IL-1β表达比较

重度组IL-6、TNF-α和IL-1β表达水平显著高于中度组，中度组显著高于轻度组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3。

2.4 IL-6、TNF-α和IL-1β对AD的诊断价值

IL-6对AD的诊断AUC为0.904，TNF-α对AD的诊断AUC为0.808，IL-1β对AD的诊断AUC为0.868，均具有较高的诊断价值。见封三图9。

3 讨论

IL-6是机体单核细胞、T细胞、B细胞、血管内皮细胞等多种细胞反应而生成的细胞因子，具有多种生物活性功能，包括促进T细胞、B细胞和成纤维细胞的增殖，诱导急性期蛋白的合成，参与机体炎症反应等[8]。IL-6不仅可以通过加剧下游信号通路炎症因子的表达，促进氧化应激反应对脑组织的损害，导致神经元细胞的凋亡或者萎缩，还可促进β-淀粉样蛋白的沉淀，影响到神经元轴突或者树突膜的完整性[9-11]。

IL-lβ在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等多种细胞中表达，在中枢神经系统中，它可由星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元释放，通过与特异性细胞膜受体结合来激活细胞活性。在神经胶质细胞中，IL-lβ激活NF-kB信号转导，上调细胞因子，溶酶体损伤等共同参与神经元的病变中，与AD发病的其他机制共同作用而引发多种病变，进而导致炎性损伤和神经元凋亡[12]。Aβ的异常沉积激活胶质细胞，尤其促进小胶质细胞活化，活化后释放炎性细胞因子和其他毒性物质，从而对神经元产生神经毒性作用[13-14]。当脑内的IL-lβ升高时，可刺激胶质细胞APP的表达并促进APP产生，同时APP的合成过程可能促进APP在老年斑块中聚集[15]。IL-1β水平的上升，促进炎症反应及局部氧化应激障碍，导致神经元间质成分中的β-扭曲蛋白的沉积增多，神经元纤维的凋亡事件增加，还可促进NK细胞或者胶质细胞的吞噬作用，加剧AD患者功能性神经元的衰退[16]。AD患者血清中IL-lβ含量水平越高，预示着脑内的炎症反应越强烈，认知损害越严重。IL-lβ是慢性炎症反应中重要的始动因子，進一步促进其他炎症介质的合成和释放，IL-lβ促炎性细胞因子过量表达，可加重脑组织损伤[17]。

TNF-α是一个分子量为17 kD的缩氨酸，TNF-α为小胶质细胞分泌产生的炎性细胞因子，同时加速Aβ及微管相关蛋白的病理形成过程，因而成为一种AD炎症反应机制的关键炎性因子[18]。TNF-α是一个多效性因子，可调控正常和病理状态下脑内多种生理机能。随着神经免疫学的研究不断深入，免疫因子引起的慢性炎症反应在AD的发病过程中的重要作用已受到重视，TNF-α在免疫应答的早期阶段启动炎症反应，诱导补体、氧自由基、一氧化氮、Aβ等大量合成，作用于胶质细胞和神经元，影响神经的生长和可塑性[19]。有研究报道[20-22]，TNF-α水平升高对人皮质神经元和类神经细胞具有毒性作用，过度表达TNF-α可发生严重的炎症、脑病和神经退行性病变，死亡率很高，毒性作用表现为TNF-α通过受体引起神经元凋亡。

本研究表明，AD组患者IL-6、TNF-α和IL-1β表达水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。IL-6、TNF-α和IL-1β表达水平在重度组显著高于中度组，中度组显著高于轻度组，差异均有统计学意义（P<0.05）。IL-6、TNF-α和IL-1β诊断AD的曲线下面积（AUC）分别为0.904、0.808和0.868，均具有较高的诊断价值。

综上所述，IL-6、TNF-α和IL-1β在AD患者中表达升高，对AD的诊断和病情监测具有一定的实用价值。

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（收稿日期：2021-01-11）