外泌体调控肝纤维化的研究进展

郑博文 郑 洋 郭新华 梁馨云 吴日舟 任秋怡 赵铁建

外泌体调控肝纤维化的研究进展

郑博文1郑 洋2郭新华1梁馨云1吴日舟1任秋怡1赵铁建1

（1.广西中医药大学基础医学院，广西 南宁 5430000；2.广西中医药大学赛恩斯新医药学院，广西 南宁 530222）

外泌体是一种微小的细胞外膜囊泡，含有RNA、蛋白质、microRNA和DNA的片段。近年来研究表明外泌体具有功能活性并可进行细胞间信息的传递，且其在调控肝纤维化进程中的作用引起了广泛关注。且已有研究证明通过高表达脂肪间充质干细胞得到的外泌体可以有效缓解肝脏纤维化进程。文章对外泌体在肝纤维化调控中的作用进行综述，以期为肝纤维化的后续临床诊断和治疗提供一个新的方向。

外泌体；肝纤维化；miRNA

引言

肝纤维化在世界各地都具有极高的发病率，一直以来都是临床研究的重点。外泌体作为一种携带多种物质的小囊泡具有丰富的生理功能，其在进行细胞间信息传递的过程中发挥着尤为重要的作用。近期，随着研究的不断深入，外泌体在调控肝纤维化中的作用受到了越来越多的关注，更有希望借此寻找出一种新型的肝纤维化防治方法，为临床治疗取得更大的突破。

1 外泌体

外泌体作为一种微小的胞外囊泡，其径半径为15 nm～50 nm，可由间充质干细胞等多种细胞分泌，广泛存在于体液中[1]。1983年研究者们发现，存在大量小泡从绵羊网织红细胞的多囊小体中释放出来，这便是最早观察到的外泌体。1987年Johnstone将其命名为Exosome[2]。随着研究的深入，外泌体的形成过程也得到了较为完善的发现。众多研究表明，外泌体的形成开始于细胞膜内陷形成的内吞小体，随后内吞小体进一步发育形成早期内体，早期内体微粒膜向内凹陷形成晚期内体，此时的晚期内体又被称为多囊泡体（multivesicular bodies，MVBs），当晚期内体与细胞膜融合时，腔内小囊会被释放出来，即成为外泌体（exosome）[3]。外泌体内携带了许多复杂RNA、蛋白质、DNA片段等多种物质[4,5]，具有丰富的生理功能，如细胞间通讯、信号传导、遗传物质的运输和调节免疫反应[6-10]。其中，其携带的核酸物质与受体细胞结合后，可以参与受体细胞基因蛋白的编码，从而改变基因表达，从而对受体细胞的基因表达起到调控作用[11]。其参与细胞间通信的功能具有生理性和病理性的潜在后果，近年来备受关注。

2 肝纤维化

肝纤维化是世界范围内高发病率的主要疾病之一，它是各种慢性刺激性肝脏疾病长期对肝脏进行作用而引起的病理性修复反应，在这个修复过程中会产生大量纤维结缔组织，若这些纤维结缔组织不断沉积，肝脏正常结构被破坏，引起功能障碍，最终会导致肝纤维化的发生[12]。若不经干预，就会引起一系列的肝脏病变，最终发生肝硬化。

肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化在肝纤维化进程中发挥着极为关键的作用[13]，甚至可以说，整个肝纤维化的发展是围绕着肝星状细胞的活化而展开的。正常情况下HSC是不会发挥作用的，即处于静止状态，但在肝脏受到一些病理损伤后，肝星状细胞将被激活，变成肌成纤维细胞，产生纤维化分子[14]，通过激活一系列信号通路，最终获得纤维化表型向损伤部位迁移，分泌过量的细胞外基质，导致肝纤维化的发生。

3 外泌体在肝纤维化进程中的作用

近年来，随着对外泌体研究的进一步深入，其在肝纤维化进程中所发挥的作用也得到了越来越多的关注。当肝脏受到炎症等损伤时，就会促进细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的大量释放，且已知外泌体是EVs中体积最小的囊泡[15]。所以当发生肝纤维化时，外泌体的释放也会增加。因此，研究外泌体在肝纤维化中的作用对治疗肝纤维化具有极其重要的意义。

另外，肝纤维化是一个阶段性的病理现象，若未进行干预，则会随着时间的推移愈加严重，最终造成肝硬化。因此，在早期检测出肝纤维化并及时采取手段治疗极为重要。从目前来看，临床上检测肝纤维化发展过程的方法仍以肝穿刺活检为主[16]。肝穿刺活检虽然能够提高肝纤维化检测结果的准确率，但因为是一种有创的检查方式，所以极有可能造成出血以及胆痿，且由于肝穿部位受到局限，很有可能穿刺部位并未发生病变进而导致其检测结果出现假阴性，最终导致诊断不准确。因此，临床上迫切需要改进肝纤维化的检测方法，且这种改进的检测方法要尽量地减少对身体的伤害，且结果要更为准确，进而为后续治疗和患者体验带来更好的效果。随着对外泌体研究的不断深入，有学者发现外泌体携带的某些特殊蛋白等可作为检测肝纤维化的潜在标志物，这为改进肝纤维化的检测方法提供了一个崭新的方向。

3.1 miR-214对肝纤维化的影响

结缔组织生长因子（vonnective tissue growth factor，CTGF/CCN2）和转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在HSC活化及转化的过程中扮演着重要的角色[17]。众多研究证明，外泌体所携带的某些物质如某些mi-RNA等可通过其特有的作用，直接影响结缔组织生长因子或转化生长因子的表达。例如，有研究证实外泌体携带的miR-214会直接抑制CCN2mRNA的表达，首先miR-214启动子中的E-box与基本的螺旋－环－螺旋转录因子Twist1结合，进而促进miR-214的表达并导致CCN2的表达受到抑制[18]。因为静止但未激活的肝星状细胞分泌的外泌体中含有较高水平的Twist1，所以CCN2的表达会得到有效的控制，从而使肝细胞外基质的合成与分解保持稳态平衡。研究发现，Twist1的表达在纤维化肝星状细胞中会受到抑制，就会造成miR-214的表达减少，导致CCN2在肝星状细胞激活过程中被越来越多地表达出来，且CCN2会被包装成分泌的、纳米大小的外泌体，介导其在肝星状细胞之间的细胞间转移，从而加快肝纤维化进程[19]。

活化后的肝星状细胞分泌的外泌体中会含有大量的CCN2或CCN2mRNA，这种外泌体可以通过质膜融合，将其携带的CCN2或CCN2mRNA传递到附近的肝星状细胞中，导致靶细胞中CCN2的浓度升高，进而使α平滑肌肌动蛋白（α-SMF）和胶原大量表达，加速了肝纤维化的进程[19]。而静止但未激活的肝星状细胞分泌的外泌体中含有较高水平的Twist1，且Twist1有助于驱动miR-214的表达[18]，miR-214可以抑制CCN2的表达，所以miR-214对肝纤维化的发生发展具有显著的抑制作用。

另外，肝纤维化进程的核心是肝星状细胞的活化，活化的肝星状细胞中Twist1的表达受阻导致其分泌的外泌体中miR-214的表达降低[19]，由此可知，miR-214可作为一种肝纤维化检测的潜在标志物。

3.2 miR-29b对肝纤维化的影响

促进肝纤维化发展的重要因子之一是转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），且其早期的表达情况与肝纤维化的程度密切相关[20]，且研究证实两者之间存在正相关的关系。有研究发现，外泌体携带的miR-29b可以有效抑制TGF-β1的表达，进而减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的生成，从而达到减少上皮间充质转化作用的目的，最终抑制肝纤维化进程[21]。其根本原因由双荧光素酶报告基因检测结果可知，miR-29b可直接与TGF-β1的其中一段序列结合，这说明TGF-β1是miR-29b的一个下游靶基因[22]，由此可知，当大量的miR-29产生时，TGF-β1就会被大量的结合，进而使其促进肝纤维化进程的作用无法发挥。因此miR-29b可以抑制TGF-β1的表达，从而抑制肝纤维化的进一步发展。

由临床检测数据分析可知[23]，肝纤维化患者血清中miR-29b的含量与健康对照组相比，出现了明显的下降，且通过绘制并分析ROC曲线可知，其曲线下面积较高，即特异性和敏感性较高，所以可作为肝纤维化发生的评估指标。

综上，miR-29b不仅可以有效抑制肝纤维化的发展还可作为检测肝纤维化进程的标志性物质，即当血清中miR-29b的含量降低时，可能预示着其已经发生了肝纤维化。

3.3 miR-29a对肝纤维化的影响

大量研究证实，第十号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）在肝纤维化的发生发展中起着重要的作用。相关实验证明，通过抑制PTEN的表达同时促进AKT的磷酸化激活，进而可以促进炎症反应和纤维化的发展[24]，其中miR-29a可通过调控PTEN/AKT信号转导通路达到抑制肝纤维化进程中肝细胞损伤的目的[25]。实验[25]将大鼠进行了分组，通过检测各组的miR-29a及PTEN的表达发现，发生肝纤维化的大鼠中miR-29a的表达降低且其PTEN蛋白的含量也比正常大鼠的含量少。另外，在过表达miR-29a的大鼠中检测到其PTEN的含量显著增高，因而证明了miR-29a可以促进PTEN的表达。此外，通过检测磷酸化的AKT的含量发现，发生肝纤维化的大鼠其体内磷酸化的AKT含量明显比正常小鼠体内含量高。另外，过表达miR-29a的大鼠体内的磷酸化AKT含量更低，由此可知，miR-29a可以抑制AKT的磷酸化。综上，miR-29a可以通过促进PTEN的表达和对AKT的磷酸化抑制来减缓肝纤维化的进程。由此，可通过增加外泌体中miR-29a的表达进而抑制肝纤维化的发展。

3.4 miR-122对肝纤维化的影响

肝星状细胞在上皮细胞到间质细胞的转变过程中发挥着重要作用，所以其的活化通常被认为是肝纤维化发展的核心[13]。在上皮－间充质转变过程中，有三种物质会发生相应改变共同促进肝纤维化的发展：上皮细胞发生形态学改变成为成纤维细胞，黏附分子下调，间充质上调[26]。另外，有研究表明活化肝星状细胞分泌的外泌体中的miR-122会下降，当miR-122表达下降时，赖氨酸氧化酶表达量会上升，进而诱导内皮间充质转换的效率增加，最终导致肝纤维化的程度加深[27]。

有学者研究表明[28]，在体外条件下，外泌体可传递有活性的丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）[26]，从而使肝脏感染进而导致肝纤维化的发生。Bukong等[29]的实验证实，外泌体之所以可以在体外传递HCV是因为其携带的miR-122可促进HCV复制。由于miR-122的这种特性，可提出一个科学假设，肝纤维化患者血清中的miR-122表达会明显高于正常人的水平，另外也已有实验证实该假设成立[30]，由此可知血清中的miR-122含量可作为诊断肝纤维化的潜在标志物之一[26]。

3.5 miR-223对肝纤维化的影响

实验证实，来源于骨髓的间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）分泌的外泌体在肝损伤的治疗中可发挥重要作用，即骨髓特异性白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）信号通过刺激骨髓的间充质干细胞释放外泌体，将miR-223转移到肝细胞中抑制肝纤维化。有学者提出假设，其发挥治疗作用的根本原因可能是通过提高miR-223的表达并释放含有miR-223的外泌体。有学者[31]成功分离出含有miR-223的外泌体，并利用其进行实验，研究其对肝损伤的影响。ALT、AST是肝细胞损伤指标[32]，而研究发现miR-223可以显著降低两者且对炎性细胞因子水平也具有相当大的削弱作用，由此可知之，外泌体携带的miR-223可以在自身免疫性肝炎的实验模型中发挥显著的抑制性作用，从而减少肝脏损伤。miR-223抑制肝纤维化的具体机制可能是miR-223与NOD样受体家族上的靶点接触整合，之后再与NLRP3结合，从而阻止了NLRP3的活化，又因为当NLRP3被阻断活化后其mRNA会大量降解，进而使肝星状细胞被NLRP3激活的数量减少，最终导致肝纤维化的进展受到抑制[26]。

临床检测数据证明[33]，肝纤维化患者体内外泌体所携带的miR-223含量会显著升高，且随着肝纤维化的不断发展，患有不同程度肝纤维化的患者血清中的miR-223含量也会有所不同，即随着肝纤维化的不断加重，患者血清中miR-223含量会出现梯度性增加。另外实验发现，肝纤维化晚期miR-223的增加更具诊断意义即能更加敏感地反映出肝纤维化的进展程度。

由miR-223对肝纤维化的抑制机制及临床检测数据可知，当血清中miR-223含量显著增加时，可以推测其已发生了肝纤维化病变并可根据其含量增加的程度来推测肝纤维化发展的时期。

3.6 SK1对肝纤维化的影响

外泌体中的SK1可以诱导成纤维细胞生长因子表达，同时产生鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine 1-phosphate，S1P）[26]。因此，SK1含量升高的外泌体中S1P的含量也会很高，而SK1可与S1P合作共同促进肝纤维化进程的发展。其具体的作用机制为，首先由S1P来聚集大量的HSC，然后再由含有SK1的外泌体通过连蛋白-整合素依赖途径黏附到HSC上，再通过发动蛋白-2依赖途径内化到HSC内激活丝氨酸/苏氨酸激酶，从而使大量的HSC发生活化和迁移，最终促进肝纤维化的发展[34,35]。而因为含有鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SK1）的外泌体可以直接由肝血窦内皮细胞释放，所以研究SK1对肝纤维化的影响具有更为直接的治疗意义。

除此之外，SK1也可作为检测肝纤维化的潜在标志。由其作用机制可推测，当血清中SK1含量升高时，肝纤维化的程度也将加深。

3.7 外泌体中其他物质在肝纤维化检测中的标志作用

人体循环血中miRNA的主要来源是外泌体，外泌体中携带的miRNA在脂质双分子膜的保护下能够不被RNA酶所降解且能够保持其在细胞、靶细胞与体内结构和功能的稳定性，以达到能够在人体血液等体液中稳定地检测出其结构与表达水平的目的[35]。因此外泌体携带的物质可能成为肝纤维化疾病诊治、预后评估等可靠的新型潜在标志物。除miR-214、miR-29b、miR-29a、miR-122、miR-223以及SK1外，外泌体携带的CD10、miR-451a、miR-642-3p以及miR-19a等都可作为检测肝纤维化的潜在标志物。

例如，有学者通过比较慢性丙肝炎患者和健康志愿者的血清检测结果发现：慢性丙肝炎患者血清外泌体中CD81含量明显高于健康志愿者血清中CD81的含量[36]。且通过比较多位患病程度不同的患者发现：血清中CD81的含量与炎症活动以及肝纤维化严重程度密切相关[37]，即外泌体中CD81的表达明显增多时，可提示有肝纤维化的发生。另外，通过分离原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者和健康志愿者血浆中外泌体，检测其携带的miRNA的含量发现：PBC患者血清外泌体中miR-451a和miR-642-3p的含量明显均高于健康志愿者[26]。因此，miR-451a和miR-642-3p含量的变化也可作为反映肝纤维化程度的标志。

除此之外，另有研究发现肝细胞被HBV、HCV感染后，会释放一种特殊的外泌体（HCV-exo），它可以促使HSC发生内吞作用进而使纤维化标志物的表达水平升高，其中miR-19a表达的升高尤为显著[38]。已有实验证明，HCV感染后的肝细胞可释放外泌体并将其携带的miR-19a和靶向分子SOCS3运送到HSC膜上，使其与相应受体结合，进而促进HSC的增殖与激活。且由于慢性HCV感染导致的肝纤维化患者的血清中miR-19a水平较健康体检者显著升高[38]，慢性HCV患者更容易发生肝纤维化。由此得出，循环血清中外泌体miR-19a的水平可能成为肝纤维化程度及预后评估的新型潜在生物学指标之一。

4 结束语

外泌体作为一种纳米级囊泡，其携带的蛋白、核酸以及脂质等具有生物活性的小分子参与肝纤维化进程的发展，研究发现，外泌体不仅可以对肝纤维化起到显著的治疗作用，还可以作为检测肝纤维化的潜在标志，这对临床上诊断及治疗肝纤维化起到了巨大的帮助。通过对外泌体携带物质的成分及含量进行检测，可以及时诊断出肝纤维化的进展程度，且通过对这些物质进行调控，可以有效防止肝纤维化的进一步发展。随着对外泌体研究的不断深入，相信其与肝纤维化的关系会得到进一步的发现，且借助外泌体来治疗肝纤维化的方法拥有巨大的发展潜力，为以后肝纤维化的临床防治奠定了一个崭新的基础。

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Research Progress in the Regulation of Liver Fibrosis by Exosomes

Exosomes are tiny extracellular membrane vesicles that contain fragments of RNA, proteins, micrornas and DNA. In recent years, studies have shown that exosomes have functional activity and can transmit information between cells, and their role in regulating the process of liver fibrosis has attracted extensive attention. In addition, previous studies have shown that exosomes obtained by high expression of adipose-derived mesenchymal stem cells can effectively alleviate the process of liver fibrosis. This article reviews the role of exosomes in the regulation of liver fibrosis, in order to provide a new direction for the subsequent clinical diagnosis and treatment of liver fibrosis.

exosomes; liver fibrosis; miRNA

R575

A

1008-1151(2022)11-0068-04

2022-08-12

国家自然科学基金项目（81960751、81960761、81660705）；广西中青年教师科研基础能力提升项目（2020KY59009）；广西壮瑶药重点实验室（GXZYZZ2020-07）；广西自然科学基金青年项目（2020GXNSFBA297094）；广西中医药大学青年项目（2020QN006）。

郑博文（2002－），广西中医药大学基础医学院学生，研究方向为民族药防治慢性肝病。

赵铁建（1957－），广西中医药大学基础医学院教授，硕士，研究方向为民族药防治慢性肝病。