乳腺癌生存结果性别差异与肿瘤亚型的关系

张莉 廖梦迪 邹尔夏 李晶

男性乳腺癌(MBC)是一种不常见的疾病，占所有乳腺癌(BC)的不到1%，约占所有男性癌症的0.2%[1-2]。与女性乳腺癌(FBC)的发病率相比，在过去的30年里，MBC的发病率稳步上升[3-5]。这种疾病的发病率很低，导致人们对其病因、生物学行为和治疗只有肤浅的了解。MBC的预后因素、流行病学因素和行为均不同于女性[3]。MBC和FBC病人的死亡率和存活率都得到了显著改善，但FBC比MBC取得了更大的进步[6-7]。由于MBC较少，目前还不可能进行随机试验，而且大多数信息都来自回顾性研究。有研究发现，MBC不仅与较差的预后相关，而且表现出更晚期、更高龄的诊断、不适当的分期、更多的合并症以及更具侵袭性的肿瘤生物学[8-10]。还有研究表明，单核细胞数与存活率之间没有关联，并表明病人性别不会影响死亡率[11-13]。因此，对于BC病人性别与预后之间的关系尚无共识。鉴于治疗策略和病人管理依赖于预后变量，我们利用美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(SEER)项目的数据，分析每种肿瘤亚型与总生存率(OS)和乳腺癌特异性死亡率(BCSM)的关系。

材料与方法

一、数据来源与研究设计

我们从国家癌症研究所的SEER项目中获得了2010～2012年间的数据。SEER从2010年开始收集有关HER2状态的信息。我们提取了2010～2012年间诊断的所有侵袭性BC病例的数据，选择HOR和HER2状态已知的病例。人口学变量包括确诊时的年龄(<35岁，35～49岁，50～64岁，>65岁)和种族(白人，黑人，其他)。肿瘤特征包括分期(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，未知)，分级(高分化，中分化，低分化，未分化，未知)，T分期(T0/T1，T2，T3，T4，NA)，N分期(N0，N1，N2，N3，NX，NA)，远处转移(M0，M1，NA)，偏侧性(右，左，配对，双侧，未知)，HoR和HER2状态(阳性，阴性，交界性，未知)。治疗特点包括接受放射治疗(否、是、未知)。根据乳腺亚型变量将肿瘤亚型分为HoR阳性/HER2阴性、HoR阳性/HER2阳性、HoR阴性/HER2阳性和三阴性(TN)亚型。研究的两个主要结果是OS和BCSM。活力状态在SEER数据集中被记录为“活着”或“死亡”。使用SEER数据库中的“随访完成月”选项计算每个病人的生存时间(以月为单位)。OS是通过比较研究结束时还活着的男性和女性或最后一次随访时还活着的男性和女性来确定。BCSM是通过将死因为BC的男性和女性与研究结束时活着的男性和女性、死于其他原因的男性和女性或最后一次随访时还活着的男性和女性进行比较来确定。没有存活时间的病例被归类为未知病例，并从研究中删除。

二、数据分析

采用χ2检验或费舍尔精确检验，比较男女病人的人口学特征、癌症相关特征和治疗相关特征。在每个变量中，数据未知的病人被排除在比较分析之外。进行配对亚组分析。用Kaplan-Meier 分析OS和BCSM的生存概率。亚组间变量比较采用对数秩检验。使用单变量和多变量Cox比例风险回归得到HR及其相应的95%可信区间，并显示估计的相对风险的强度；这些方法被用于建模潜在协变量与OS或BCSM之间的关系。所有统计分析用SPSS19.0(IBM Corporation，Armonk，NY)进行，所有生存概率图表用GraphPad Prism 6.0绘制。双侧P<0.05被认为差异有统计学意义。

结果

1.病人特征:在2010～2012年间，共有1 516例MBC和180 298例FBC病人符合条件。我们排除了710例生存时间被归类为未知的病人，共有1 339例MBC和162 448例FBC病人获得了肿瘤亚型信息，并纳入了这项研究。两组病人人口统计学、癌症特征、治疗方法和预后方面的差异见表1。59.5%的多发性骨髓瘤病人在诊断时≥65岁。男性更有可能是黑人，并且处于更晚期(每个P<0.01)。不同性别的肿瘤生物学特征也有显著差异。MBC分级低、体积大、淋巴结多、远处转移、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(P<0.05)。男性接受辐射的可能性也低于女性(P<0.01)。

表1 男性和匹配的女性乳腺癌病人的特征(例，%)

2.MBC和FBC肿瘤亚型对OS的影响:使用Kaplan-Meier分析来确定基于性别的分组中的OS。绘制了四个亚组的个体生存曲线(图1)。正如预期的那样，男性病人的生存率低于女性病人(P<0.01)。令人意外的是，分层分析显示，激素受体(HoR)阴性/HER2阳性组的MBC和FBC病人的生存率相似，而在其他组中，FBC病人的OS优于MBC病人(P<0.01)。我们根据Kaplan-Meier结果进行单因素和多因素分析。单因素分析显示，初诊年龄、性别、种族、肿瘤分级、偏侧、肿瘤分期、肿瘤直径、淋巴结分期、远处转移、HER2状态和放射史均与OS显著相关(P<0.05)。采用Cox回归模型进行多因素分析。以上因素均为独立预后因素(表2)，包括初诊年龄(50～64岁，危险比(HR)=1.678(1.391，2.024)；≥65，HR=3.772(3.133，4.541))、性别(HR=0.923(0.778，1.095))、种族(黑人，HR=1.34(1.275，1.408))、分级(中度分化，HR=1.139(1.062，1.221))；低分化，HR=1.902(1.774，2.04)；未分化，HR=2.037(1.673，2.48)；肿瘤分期(Ⅱ，HR=1.134(1.047，1.229)；Ⅲ，HR=2.862(2.606，3.143)；Ⅳ，HR=2.405(2.165，2.672)；肿瘤大小(T2，HR=1.628(1.513，1.752)；T3，HR=2.296(2.134，2.47)；T4，HR=1.875(1.712，2.053)，结节期(N1，HR=1.133(1.078，1.919)，N2，HR=1.183(1.093，1.28)；N3，HR=1.498(1.397，1.607)；远处转移(M1，HR=2.857(2.668，3.06))；偏侧(双侧，HR=1.167(1.053，1.294))；HER2状态(阳性，HR=1.507(1.425，1.594)；交界性，HR=1.09(0.977，1.217)；无放射史(NO，HR=1.124(0.968，1.306))。

图1 男性乳腺癌病人与女性乳腺癌病人的总体生存曲线

表2 Cox比例风险回归模型分析总生存率

表3显示了通过亚组分析确定的MBC和FBC中OS的摘要。经过15个月(范围0～35个月)的中位随访期，在整个队列中，91.2%的男性和93.7%的女性还活着。按肿瘤亚型对OS进行单因素分析，MBC与FBC之间差异有统计学意义(P<0.05)；

表3 根据MBC和FBC之间的肿瘤亚型的总生存率

TN(2年OS：77.4%，P<0.01)、HoR阳性/HER2阳性(2年OS：85.8%，P<0.01)和HoR阳性/HER2阴性(2年OS：93.8%，P<0.01)的男性生存比女性低。多变量分析的结果与这些发现有些不一致，因为它们显示只有TN亚型的男性存活率降低(HR=2.251(1.058，4.787)，P<0.05)。

3.肿瘤亚型对MBC和FBC中BCSM的影响:使用Kaplan-Meier分析来确定基于性别的组中的BCSM。绘制了四个亚组的个体生存曲线(图2)。男性和女性病人的存活率相似；此外，分层分析显示，HoR阳性/HER2阴性组和HoR阴性/HER2阳性组的单核细胞和全血细胞存活率相似，而在HoR阳性/HER2阳性组和TNBC组中，单核细胞的BCSM比单核细胞增加(P=0.016，P<0.01)。

图2 男性乳腺癌病人与女性乳腺癌病人的乳腺癌特异性死亡率曲线匹配

根据Kaplan-Meier结果进行单因素和多因素分析。单因素分析显示，初诊年龄、种族、肿瘤分级、偏侧、肿瘤分期、肿瘤大小、淋巴结分期、远处转移、HER2状态和放射史与BCSM显著相关(P<0.05)。多因素分析采用Cox回归模型。以上因素均为独立预后因素(表4)，包括初诊年龄(50～64岁，HR=1.355(1.099，1.672)；≥65，HR=2.337(1.897，2.879))，种族(黑人，HR=1.346(1.258，1.441))，分级(中分化，HR=1.848，1.594，2.142)，低分化，HR=3.868(3.347，4.471)；未分化，HR=3.763(2.833，4.999)，肿瘤分期(Ⅱ，HR=1.20(0.981.48)，Ⅲ，HR=1.72(1.15，2.61)，Ⅳ，HR=2.19(1.88，2.6))，肿瘤直径(T2，HR=2.919(2.651，3.214)；T3，HR=3.139(2.797，3.523)；T4，HR=6.984(5.211，8.963)，结节期(N1，HR=1.692(1.572，1.822)，N2，HR=1.643(1.48，1.824)；N3，HR=1.553(1.386，1.74)，远处转移(M1，HR=5.967(5.599，6.359))，偏侧(双侧，HR=1.545(1.3，1.804))，HER2状态(阳性，HR=1.713(1.658，1.771))和放射史(No，HR=2.486(2.223，2.805)。

表4 乳腺癌特异性死亡率的Cox比例风险回归模型分析

通过亚组分析确定的MBC和FBC的BCSM见表5。研究结束时，男性和女性死于BC的比例进行了比较(2.2%对2.5%)。据肿瘤亚型进行的BCSM单因素分析显示，男性HoR阳性/HER2阳性死亡率高于同亚型女性(5.0%比2.4%，HR=2.144(1.016，4.526)，P=0.016)。正如预期的那样，在研究结束时，男性的BCSM(16.1%)明显大于女性(6.8%)(HR=3.697(1.536，8.898)，P<0.01)。多因素分析结果与单因素分析结果不一致，显示HoR阳性/HER2阴性亚型男性病人的生存概率高于女性(HR=0.604(0.369，P=0.045))，而TN亚型病人的生存率低于女性(HR=2.251(1.058，4.787)，P=0.013)。

表5 根据MBC和FBC之间肿瘤亚型的乳腺癌特异性死亡率

讨论

MBC是一种罕见的疾病，与FBC相比，目前还没有前瞻性的随机研究可以确定MBC的生物学特性或临床和治疗方法。MBC罕见，没有针对男性的常规筛查指南，这将推迟诊断[3,14]。与之前的研究结果一致，在这项研究中，男性在确诊时往往比女性年龄大[3,15]。合并症的患病率随着年龄的增长而增加，这可能是MBC的OS低于FBC的原因。Donegan等[16]报告指出，心脏病或其他癌症类型等合并症的治疗后死亡率高，是MBC存活率低的主要原因。在我们以人群为基础的比较中，MBC比FBC有更多的晚期(Ⅱ～Ⅳ期)、更低的级别、更大的体积、更多的淋巴结和更多的远处转移。虽然MBC病人的OS较差，但BCSM没有差异。单因素分析显示，在OS和BCSM方面，男性TNBC的生存期普遍比女性TNBC差，而对于HoR阳性/HER2阴性亚型，MBC的BCSM生存期比FBC长。

鉴于MBC很罕见，目前还没有针对男性的标准治疗指南，这可能会导致存活率的差异。几项研究已经证实MBC中HoR阳性的频率高于FBC，这表明内分泌治疗在这一人群中可能是有用的。一些研究报告说，内分泌治疗与提高男性存活率有关[17-19]，而其他研究表明，雌激素受体(ER)阳性的男性和女性肿瘤对他莫昔芬治疗的反应并不相同。因此，HoR阳性并不意味着MBC预后良好[20-21]。鉴于在HoR阳性/HER2阴性亚型中观察到的BCMS的差异，内分泌治疗在MBC和FBC中可能同样有效。MBC是一种激素驱动的疾病，通常会导致雄激素受体(AR)的表达。据报道，在MBC中AR的表达率为34%～95%[22-24]。与FBC相比，更大比例的ER+MBCs似乎更多地与AR相关的信号联系在一起[25]，这表明ER和AR的协同表达可能与MBC生物学有关。随后的报道表明，促性腺激素释放激素类似物联合芳香化酶抑制剂可以改善MBC的生存结果。

关于男性的HER2状态作为预后指标，有相互矛盾的数据报道。有研究表明，与FBC比较，HER2在MBC中的表达较低或缺乏预后意义，但也有研究表明，HER2在MBC中过度表达[26-29]。虽然我们的分析显示，HER2状态是OS的预后指标，但其预后效果在男性和女性存活率之间没有差异。因此，尽管生物标志物的表达相似，但MBC可能在其他方面与FBC在生物学上有所不同。

TNBC是一组复发率较高，OS更短的异质性肿瘤。正如预期的那样，在TN亚型中，性别之间的存活率有显著差异。从遗传学的角度来看，乳腺癌基因携带者(BRCA)中出现的肿瘤在许多方面与TNBCs相似。在BRCA2被鉴定后，在同时受FBC和MBC影响的家系中发现BRCA2突变。BRCA2突变已被发现显著增加患MBC的风险[30]，并被确认为MBC中独立的、不利的预后因素[31]。此外，大约20%的MBC病人被发现有BC家族史[32]。其他与MBC发病相关的基因改变涉及PALB2、CYP17、CHEK2和RAD51B[33]。一类新的药物在BRCA缺陷型BC病人中显示出良好的活性，例如DNAdamaging细胞毒剂(例如顺铂)和靶向聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(例如olaparib)[34-35]。MBC和BRCA缺陷性疾病之间的关联表明奥拉帕利、顺铂和其他相关药物在这种情况下的潜在治疗适用性，尽管这显然需要进一步的临床验证。MBC的分子特征为潜在的治疗策略提供了洞察力。在一份报告中，免疫组织化学分析显示,MBC中同源盒D10(HOXD10)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平高于FBC样本。HOXD10参与细胞迁移和细胞外基质重塑[36]。VEGF是肿瘤相关血管生成的驱动力；几种药物在联合细胞毒性化疗治疗转移性FBC时，可以拮抗VEGF介导的信号转导，提高无进展生存率[37]。考虑到这些数据，探索血管内皮生长因子导向治疗MBC可能是有必要的。在一系列30例男性乳房发育症病人和30例男性乳房发育症病人中，男性乳房发育症病人的催乳素受体表达显著高于女性乳房发育症病人[38]。在细胞模型中，抗催乳素受体的化合物已被证明可以增强阿霉素和紫杉醇的活性；这种方法可能在临床上用于治疗MBC[39]。我们没有关于系统性治疗的信息，例如手术和化疗，这可能会导致根据肿瘤亚型观察到的存活率的一些差异。这项研究中的男性病人比女性病人接受辐射的可能性更小。

综上所述，我们发现MBC和FBC在OS和BCSM在TN亚型上存在明显差异。未来的转译研究需要前瞻性的验证，应该把重点放在MBC的肿瘤生物学和治疗效果上。在临床试验中利用肿瘤亚型的性别差异来开发和评估MBC的个性化治疗。