血清游离三甲碘状腺原氨酸水平预测HBV相关慢加急性肝衰竭患者预后的价值分析

张 剑， 陈 煜， 段钟平

首都医科大学附属北京佑安医院 疑难肝病及人工肝中心， 北京 100069

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随器官衰竭以及高短期病死率的复杂临床综合征[1]。HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是我国ACLF最主要的类型，短期病死率高[2-4]。目前除肝移植外，尚无有效的治疗方法，因此早期预测患者预后非常重要。目前常用的评估患者预后的方法，大多基于多个脏器的自身功能，在评估的准确度和临床应用便捷性方面具有一定局限性。甲状腺激素的合成、代谢、排出等过程均与肝脏有关，肝细胞受损时会影响甲状腺激素的水平[5]。同时，肝脏也是甲状腺激素的目的器官之一，甲状腺水平的变化也会影响肝功能[6]。这为应用甲状腺激素水平评估患者预后提供了可能性。赵文敏等[7]研究提示，血清甲状腺激素水平可作为评价肝功能、判断ACLF患者预后的一项指标。本研究采用回顾性队列观察方法，探索HBV-ACLF患者外周血清游离三甲碘状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平与患者90 d预后的关系，为临床应用FT3评估患者90 d预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年9月—2020年2月在本院住院的122例HBV-ACLF患者的临床资料。HBV-ACLF患者入院时的诊断标准：(1)慢性乙型肝炎、肝硬化诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]标准；(2)慢加急性(或亚急性)肝衰竭诊断符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]标准。排除标准：(1)年龄小于18岁；(2)诊断ACLF前合并其他肝炎病毒感染；(3)影像学和病理学活检发现肝脏及肝外肿瘤者；(4)妊娠；(5)诊断ACLF前合并弥漫性血管内凝血、心、脑、肾、呼吸功能衰竭、垂体及甲状腺疾病者；(6)3个月内曾应用甲状腺激素及糖皮质激素，或普萘洛尔等影响甲状腺功能的药物者。经过90 d随访，根据预后分为生存组(n=77)和死亡组(n=45)。死亡组包括住院期间死亡、病情恶化放弃医学治疗自动出院及肝移植者。

1.2 研究方法 收集患者入院时的基线资料，包括年龄、性别、慢性乙型肝炎/肝硬化、并发症情况。次日清晨6时的实验室指标： FT3、ALT、AST、TBil、Alb、Cr、血清钠、WBC；凝血酶原时间，计算国际标准化比值(INR)，HBV DNA。

1.3 HBV-ACLF并发症的诊断标准 肝性脑病诊断符合West Haven诊断分级标准[9]；HBV自发激活的诊断标准[10]：排除其他原因1个月内ALT升高>5×ULN且HBV DNA>103IU/mL；急性肾损伤的诊断符合2015年国际腹水俱乐部更新的指南[11]；食管、胃底静脉曲张出血诊断符合《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)》[12]标准；自发性腹膜炎诊断符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[13]标准；药物性肝损伤诊断符合《药物性肝损伤诊治指南》[14]标准；休克诊断符合脓毒症和脓毒性休克第三次国际共识定义标准[15]；肺部感染诊断符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》标准[16]。

1.4 实验室检查 使用雅培 i2000SR 全自动化学发光分析仪，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定患者的血清FT3水平(正常参考值为2.63～5.70 pmol/L)；使用日本Sysmex XE-2100型全自动血细胞分析仪测定WBC；使用日本Olympus AU 5400全自动生化分析仪检测血生化指标：ALT、AST、TBil、Alb、Cr、血清钠；使用美国ACL TOP 700型自动凝血分析仪测定凝血酶原时间，计算INR；使用7500 qT-PCR仪检测血清HBV DNA。

1.5 评价指标 采用终末期肝病模型(MELD)评分[17]。MELD公式:0.957×ln(肌酐mg/dL)+0.378×ln(胆红素mg/dL)+1.120×ln(INR)+0.643×(病因：胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。

1.6 伦理学审查 本研究经首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字[2020]40号，LL-2020-178-K。所有患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般情况 122例患者中，男性100例(81.97%)，年龄(44.03±8.99)岁；女性22例(18.03%)，年龄(55.74±11.07)岁；基础肝病为慢性乙型肝炎45例(36.9%)，肝硬化77例(63.1%)；HBeAg阳性52例(42.6%)；肝功能衰竭早期45例(36.9%)，中期46例(37.7%)，晚期31例(25.4%)；并发肝性脑病69例(56.6%)，急性肾损伤17例(13.9%)，急性呼吸衰竭13例(10.7%)，休克5例(4.1%)。诱发因素为HBV再激活32例(26.2%)，其中自行停用抗病毒药物29例，HBV耐药3例。戊型肝炎病毒感染2例(1.6%)，EB病毒感染1例(0.8%)，肺部感染10例(8.2%)，药物性肝损伤8例(6.6%)，大量饮酒9例(7.4%)，自发性腹膜炎46例(36.7%)，食管胃底静脉曲张出血10例(8.2%)，无明显诱因4例(3.3%)。

全部患者均接受核苷(酸)类似物口服抗病毒治疗，其中应用恩替卡韦0.5 mg/d 65例(53.3%)，应用恩替卡韦1.0 mg/d 7例(5.7%)，应用富马酸替诺福韦酯25例(20.5%)，恩替卡韦联合富马酸替诺福韦酯14例(11.5%)，应用富马酸丙酚替诺福韦25 mg/d 11例(9.0%)。

2.2 两组患者入院资料比较分析 生存组和死亡组患者在年龄、肝病基础、TBil、INR、Cr、Na、WBC、MELD评分之间差异均存在统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.3 血清FT3水平分析 入院时122例患者血清FT3水平为(2.58±0.17)pmol/L，其中FT3水平低于正常者98例(80.3%)。慢性乙型肝炎组(n=45)和肝硬化组(n=77)FT3分别为(2.54±0.52) pmol/L、(2.59±0.56)pmol/L，二者差异有统计学意义(t=0.150，P=0.881)；生存组(n=77)和死亡组(n=45)FT3分别为(2.69±0.55) pmol/L、(2.27±0.38) pmol/L，二者差异有统计学意义(t=4.526，P<0.001)。

2.4 预后影响因素分析 将年龄、性别、慢性乙型肝炎/肝硬化、TBil、INR、Alb、Cr、Na、FT3、WBC纳入单因素及多因素logistic回归分析(表2、3)。结果显示，FT3是影响患者预后的独立保护因素(P<0.05)；年龄、TBil、INR、Cr是影响预后的独立危险因素(P值均<0.05)。构建预后模型公式(FT3相关公式)：Y=0.518+0.046×年龄+0.092×TBil+0.096×INR+1.522×Cr-0.627×FT3。

表1 HBV-ACLF患者入院情况

表2 预后危险因素的单因素logistic回归分析

表3 预后危险因素的多因素logistic回归分析

2.5 FT3相关公式得分与MELD评分比较 绘制ROC曲线，FT3相关公式得分预测90 d预后的AUC为0.869(95%CI: 0.831～0.907)，P<0.001。应用拟合优度检验评价其校准能力(图1)，R2=0.340，P=0.268。相较于MELD评分(AUC=0.837，95%CI：0.794～0.874)，FT3相关公式得分预测预后的AUC显著升高，差异有统计学意义(P=0.004)，提示FT3相关公式得分预测预后效能较好(图2)。

图1 FT3相关公式得分预测累积概率与实测累积概率

图2 HBV-ACLF患者90 d预后的ROC曲线

3 讨论

本研究发现，HBV-ACLF患者FT3水平低于正常者，死亡组FT3水平显著低于生存组。这使应用FT3水平预测患者预后成为可能。既往赵文敏等[7]研究发现，ACLF患者FT3随肝功能恶化进行性降低。这与本研究结果一致。可能的原因有：(1)脱碘酶是一组与甲状腺激素合成、释放密切相关的氧化还原酶，主要表达在肝、肾等组织中，肝功能严重受损时，5′脱碘酶活性降低，影响肝细胞中总四碘甲状腺原氨酸(total tetraiodothyronine，TT4)转化为总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)。(2)血清TT3、TT4很大程度上依赖甲状腺激素结合蛋白水平。甲状腺结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)、Alb等主要在肝脏合成[18]。肝衰竭时TBG、Alb合成降低，且机体应激状态下，TBG分解加速，均可导致甲状腺激素结合能力下降，引起血清TT3、TT4水平降低。血液中FT3与TT3保持动态平衡，故FT3随之降低[7,19]。

本研究发现，FT3是影响预后的独立保护因素(P<0.05)，年龄、TBil、INR、Cr是独立危险因素(P值均<0.05)，依据其建立的FT3相关公式在预测患者90 d预后方面具有较好的区分度和校准能力。ACLF病理生理过程中，肝细胞大量死亡刺激免疫介导的肝脏病理损伤，及炎症激活后引发的全身炎症反应综合征，是肝衰竭致多器官衰竭的主要机制[20]。它不仅是多个脏器损伤的重要原因，也在细胞摄取T3、T4，细胞内T4转化T3及T3分泌等过程中，均起到抑制作用[21]。这或许是多脏器损伤与FT3降低同时存在的部分原因。

MELD评分建立于2000年，由于其客观性、连续性、简便性等优点，是目前应用最广泛的评估终末期肝病预后的模型之一[22-23]。相较于MELD评分，FT3相关公式得分预测HBV-ACLF患者90 d预后的价值显著好于MELD评分(P<0.05)。提示FT3相关公式在预测HBV-ACLF患者90 d预后方面具有一定的预测效能。

本研究尚存在一定的局限性。本研究采用回顾性观察研究方法，纳入观察病例数量较少。今后可采用前瞻性研究方法，并进扩大样本量，进行多中心研究，以进一步探索FT3与HBV-ACLF患者病情严重程度的关系。

综上分析，FT3是HBV-ACLF患者90 d预后的独立影响因素，其与年龄、TBil、INR、Cr联合建立的FT3相关预测模型对患者90 d预后评估具有较好的预测价值。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、 受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献申明：张剑负责课题设计，收集数据，资料分析，撰写论文；陈煜参与修改论文；段钟平负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。