一种基于氧化应激、炎症及代谢的急性胰腺炎严重程度早期预测模型的建立及初步应用

朱馨蓓，范映红，罗玮玮，王梅,2，路国涛,2，孙云云,2

【提要】目的 基于参与急性胰腺炎(AP)病理生理过程的关键影响因素(氧化应激、炎症及代谢状态)，建立一种早期预测AP严重程度的模型。方法 回顾性分析2018年1月至2020年12月在扬州大学附属医院消化内科诊治的AP患者，根据亚特兰大分型将患者分为轻症急性胰腺炎组(MAP组)，中重症急性胰腺炎组(MSAP组)和重症急性胰腺炎组(SAP组)，对其一般临床资料、实验室检查结果(氧化应激相关指标、炎症相关指标、代谢相关指标)及评分系统进行单因素分析，有统计学意义者进行多因素Logistic回归分析，判断预测因子是否与MSAP、SAP有关，建立Logistic回归预测模型，并评价其预测效能。结果共纳入286例患者，其中MAP组210例，MSAP组49例和SAP组27例。三组间年龄、性别、体质量、吸烟史、饮酒史、既往病史、AP病因等无统计学意义(P>0.05)；氧化应激相关指标SOD和RBP，炎症相关指标WBC、NEUT、MONO、CRP和LDH，代谢相关指标GLU、Ca++和CI-存在统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++是AP严重程度的独立预测因素(P<0.05)，建立预测MSAP和SAP的Logistic回归模型：4.882-0.014SOD(u/mL)+0.014NEUT(×109/L)+0.007LDH(U/L)+0.147GLU(mmol/L)-3.158 Ca++(mmol/L)。Hosmer-Lemeshow检验显示预测模型差异无统计学意义(P>0.05)。预测模型评估AP严重程度的曲线下面积(AUC)为0.818(95%CI 0.759-0.876)，优于MCTSI评分及BISAP评分。结论 联合SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++建立的基于氧化应激、炎症及代谢的预测模型对评估AP早期严重程度具有一定参考价值。

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是一种常见的消化系统急腹症，通过胰酶异常激活对胰腺组织及周围器官产生消化作用而引起局部或全身的炎症反应[1]，其发病率逐年增加[2]。根据亚特兰大2012年修订版将AP分为轻症急性胰腺炎(Mild Acute Pancreatitis，MAP)、中重症急性胰腺炎(Moderately Severe Acute Pancreatitis，MSAP)和重症急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis，SAP)[3]。AP的预后主要取决于有无继发性胰腺感染、胰周坏死、器官衰竭等[4]。临床上大多数患者表现为具有自限性的MAP，约20%的患者进展为MSAP或SAP，其中MSAP患者和SAP患者不仅会出现诸多并发症、后遗症，死亡风险更是远高于总体AP患者[5-6]。因此，早期评估AP严重程度，及时干预处理，制止其向MSAP、甚至SAP发展，从而改善预后起着关键作用。目前用于评估AP严重程度的评分系统主要有急性生理学和慢性健康评分II(APACHEII)、急性胰腺炎严重程度床旁指数(BISAP)、急性胰腺炎CT严重指数(CTSI)及Ranson评分等，均存在一定局限性且临床实用性欠佳[7-9]。因此，寻找一种快速、准确、临床实用性强的评分系统用于评估AP早期严重程度具有重要意义。氧化应激、炎症及代谢状态是参与AP病理生理过程的关键影响因素[5,10-11]，本研究拟探究氧化应激、炎症及代谢相关的临床实验室指标与AP严重程度的关系，从而建立一种基于氧化应激、炎症及代谢的预测模型，为AP的早期诊疗及预后改善提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2020年12月在扬州大学附属医院消化内科明确诊断为AP的患者的临床资料并进行回顾性分析。根据亚特兰大分型[3]将患者分为轻症急性胰腺炎组(MAP组)，中重症急性胰腺炎组(MSAP组)和重症急性胰腺炎组(SAP组)。本研究已通过我院医学伦理委员会审核。

1.2 相关标准

纳入标准：①诊断符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》关于AP的诊断标准[1]：上腹部持续性疼痛；血清淀粉酶和(或)脂肪酶浓度高于正常上限值3倍；腹部影像学检查结果显示符合急性胰腺炎影像学改变。上述3项标准中符合2项即可诊断AP；②年龄≥18周岁；③发病至入院≤48 h者。

排除标准：①慢性胰腺炎患者；②合并免疫系统疾病、血液系统疾病或恶性肿瘤病史者；③临床资料、实验室检查结果等相关数据缺失者。

AP分类标准：本研究采用亚特兰大分类标准[3]：①MAP：无器官衰竭及局部或全身并发症；②MSAP：有一过性(≤48 h)的器官衰竭和(或)局部并发症；③SAP：有持续性(>48 h)的器官衰竭。

1.3 观察指标及模型建立

①一般临床资料，包括患者的年龄、性别、体质量(BMI)、吸烟史、饮酒史、既往病史、AP病因等。②实验室指标(入院24 h内)，包括氧化应激相关指标RBP(视黄醇结合蛋白)、SOD(超氧化物歧化酶)；炎症相关指标 WBC(白细胞计数)、NEUT(中性粒细胞计数)、MONT(单核细胞计数)、CRP(C反应蛋白)、PLT(血小板计数)、LDH(乳酸脱氢酶)；代谢相关指标HB(血红蛋白)、TB(总胆红素)、DB(直接胆红素)、ALB(白蛋白)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)、GGT(谷氨酰转肽酶)、ALP(碱性磷酸酶)、GLU(葡萄糖)、BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)、TG(甘油三酯)、CHO(胆固醇)、Lp(脂蛋白a)、HDL(高密度脂蛋白胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白胆固醇)、Ca++(血钙)、Na+(血钠)、K+(血钾)、CI-(血氯)。

模型建立具体步骤如下：首先将MAP、MSAP和SAP三组患者的氧化应激相关指标、炎症相关指标和代谢相关指标进行单因素分析，筛选出与AP严重程度相关的指标(P<0.05)；将患者分成MAP组和MSAP+SAP组，以是否存在MSAP和SAP为因变量，单因素分析中P<0.05的指标为自变量进行多因素Logistic回归分析，筛选出与早期MSAP+SAP发生独立相关的预测指标(P<0.05)；最后基于Logistic回归分析建立预测模型，通过Hosmer-Lemeshow检验来评估预测模型的拟合优度。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 AP患者的一般临床资料分析

本研究共纳入286例患者，其中MAP组210例，MSAP组49例，SAP组27例。其中男性患者居多，为70.6%(202/286)。经分析发现，性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、既往病史及发病原因在早期AP严重程度方面差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 AP患者的一般临床资料分析 [n(%)]

2.2 AP患者的实验室指标及常用评分系统分析

通过分析AP患者的实验室指标(氧化应激相关指标、炎症相关指标、代谢相关指标)及评分系统，我们发现三组间氧化应激相关指标SOD和RBP，炎症相关指标WBC、NEUT、MONO、CRP和LDH，代谢相关指标GLU、Ca++和CI-对评估AP严重程度存在统计学意义(P<0.05)；而HB、PLT、TB、DB、ALB、ALT、AST、GGT、ALP、BUN、Cr、TG、CHO、Lp、HDL、LDL、Na+、K+等无统计学意义(P>0.05)；MSAP组及SAP组患者的MCTSI评分及BISAP评分均高于MAP组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 AP患者的实验室指标及常用评分系统分析

2.3 Logistic回归分析及预测模型的建立

通过对以上实验室指标进行单因素分析，我们发现氧化应激相关指标SOD和RBP，炎症相关指标WBC、NEUT、MONO、CRP和LDH，代谢相关指标GLU、Ca++和CI-与AP早期严重程度相关(P<0.05)。因此我们假设能建立一种基于氧化应激、炎症及代谢的评估AP严重程度的早期预测模型。将上述指标作为自变量，以患者是否存在MSAP或SAP为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++是AP严重程度的独立预测因素(P<0.05)。将SOD、NEUT、LDH、GLU及Ca++联合，建立MSAP、SAP的预测模型。预测模型： 4.882-0.014SOD(u/mL)+0.014NEUT((109/L)+0.007LDH(U/L)+0.147GLU(mmol/L)-3.158 Ca++(mmol/L)(表3)。

表3 Logistic回归分析

2.4 预测模型的拟合优度

通过Hosmer-Lemeshow检验来评估本研究中预测模型的拟合优度。结果显示该预测模型差异无统计学意义(P>0.05)，即拟合优度较好。

2.5 预测模型、MCTSI评分及BISAP评分对AP严重程度的评估效能分析

ROC曲线分析结果显示，预测模型评估AP严重程度的AUC为0.818(95%CI0.759-0.876)，最佳截断值为-1.17，敏感性为82.9%，特异性为72.4%；MCTSI评分预测AP严重程度的AUC为0.778(95%CI0.711-0.845)，最佳截断值为2.50，敏感性为59.2%，特异性为91.5%；BISAP评分预测AP严重程度的AUC为0.754(95%CI0.690-0.818)，最佳截断值为0.50，敏感性为82.9%，特异性为60.0%。综合AUC、敏感性及特异性，预测模型评估AP严重程度的效能不亚于MCTSI评分及BISAP评分(表4、图1)。

表4 预测模型、MCTSI及BISAP对AP严重程度的评估效能

图1 预测模型、MCTSI及BISAP评估AP严重程度的ROC曲线

3 讨论

AP是最常见的需要紧急入院治疗的消化系统急腹症，是一种不可预测的可能存在致命风险的疾病。在过去的数十年里，尽管AP的治疗和护理不断发展，但SAP仍与高死亡率相关[5]。因此，如何早期评估AP的严重程度，减轻甚至逆转AP的重症化进展，从而改善预后至关重要。近来研究发现常用实验室指标对评估AP严重程度及预后有重要价值[12-13]，但实验室指标数量繁多，如何选择合适的指标来建立模型至关重要。

近年来，基于血脂代谢、氧化应激和炎症的DOI评分用于评估代谢性疾病[14-15]，而AP不仅与代谢性疾病具有相关性，炎症与氧化应激更是在AP的发生发展中发挥重要作用。Klisic等[14]发现基于血脂代谢、氧化应激和炎症的DOI评分与糖化血红蛋白独立相关，可以评估2型糖尿病严重程度。而AP与糖尿病密切相关，糖尿病是胰腺炎最常见的后遗症。在一项基于胰腺炎的全球流行病学和整体预防的研究中发现全球每年每10万人群中AP的发病率为34例，胰腺炎后糖尿病为6例，胰腺炎患者发生新发糖尿病的风险是无胰腺炎病史人群的2倍以上[6]；Nagy等[16]发现高血糖是AP严重程度及死亡率的独立危险因素。 因此我们推测，通过分析AP患者的氧化应激相关指标、炎症相关指标和代谢相关指标也能建立相似的模型来评估AP的严重程度。本研究发现增高的NEUT、LDH、GLU和降低的SOD、Ca++是MSAP、SAP发生的独立危险因素。SOD为氧化应激指标，NEUT、LDH为炎症指标，GLU、Ca++为代谢性指标，从而建立了一种基于氧化应激、炎症及代谢的AP严重程度早期Logistic预测模型。

AP病因复杂，其中最主要的是胰蛋白酶异常激活[10, 17]，通过对胰腺及周围器官产生消化作用而引起局部或全身的炎症反应，释放大量炎症因子，如中性粒细胞、活性氧(ROS)等。既往研究表明氧化应激通过激活炎症信号通路、增加促炎细胞因子分泌、激活细胞凋亡和组织损伤等途径在AP的发病机制中起着重要作用[18-20]。因此，通过抗氧化治疗降低ROS水平从而预防AP或减轻AP严重程度具有临床价值。SOD是体内重要的抗氧化因子，对清除ROS，调节机体氧化平衡发挥重要作用[21]。在一项包含854例AP患者的回顾性研究中发现SOD在SAP、MSAP和SAP中有显著差异，并能准确预测AP早期的持续性循环衰竭和死亡风险[22]。此外，多项研究表明胰腺炎对代谢紊乱有重要影响，如胰腺内外分泌功能不全和骨代谢异常等[23-25]，因此，评估代谢指标对AP的严重程度也具有重要意义。在本研究中我们发现联合SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++建立的基于氧化应激、炎症及代谢的预测模型评估AP严重程度的能力优于MCTSI评分及BISAP评分。

本研究与既往的研究不同之处在于联合氧化应激指标评估AP严重程度，在既往研究的Logistic回归模型中运用很少。本研究也存在一定局限性，如为单中心回顾性研究，所建预测模型需在多中心、前瞻性研究中进一步验证。

综上所述，联合SOD、NEUT、LDH、GLU、Ca++建立的基于氧化应激、炎症及代谢的预测模型可用于评估AP严重程度。此外，该预测模型拟合优度良好，所用指标不仅简单易得，而且临床实用性高，因此该预测模型对评估AP早期严重程度具有一定参考价值。