以亚急性联合变性为主要表现的晚发型钴铵素C缺乏症1例

栾慧文，郝晨宇，陈永幸，陈学丛，田雨禾，时宝林

钴铵素C(cblC)缺乏症在先天性细胞内钴胺素即维生素B12代谢缺陷疾病谱中最为常见，其致病基因为MMACHC(OMIM 609831)[1]。该病为常染色体隐性遗传，其主要生物学标志物就是尿甲基丙二酸(MMA)和血总同型半胱氨酸(tHcy)显著升高[2],故又名MMA血症伴高Hcy血症cblC型(cblC type)。大多数cblC缺乏症在婴幼儿期即表现出症状，只有不到20%的患者在青春期或成人之前正常，称之为晚发型cblC缺乏症[3]。现报告1例较为罕见的以亚急性联合变性为主要表现的晚发型cblC缺乏的病例。

1 病例患者,男性，24岁，未婚，无业，因“走路不稳3个月，加重半个月”收入我院神经内科。患者3个月前出现走路不稳，左右倾斜，易跌倒，走路踩棉花感，环境黑暗时明显，无明显精神行为异常，无肢体麻木、无力，无言语不清、吞咽困难、饮水呛咳，无视物不清，当地医院头颅MRI未见异常，现为求进一步诊治收入院。患者此次发病以来，神志清，精神可，饮食睡眠可，大小便正常，体重无明显改变。既往体健，无胃病史，饮食正常，无素食嗜好。个人史、流行病学史、家族史无特殊。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏96次/min，呼吸18次/min，血压130/90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。心肺未及明显异常。神经系统查体：神志清，精神可，言语流利。MMSE 26分(初中学历)，定向力、近记忆力差。宽基底步态，无眼震，无面舌瘫，四肢肌力Ⅴ级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，无不自主运动。浅感觉正常，双侧髂前上棘以下音叉震动觉减退，关节位置觉正常，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验尚稳准，Romberg征睁闭眼不稳，双上肢反射对称正常，双下肢反射对称活跃，双侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规，生化，凝血常规，尿常规，大便常规，抗核抗体，甲状腺功能五项，锌铁钙铜镁，铜蓝蛋白，叶酸，维生素A、D、E、B12及CSF常规、生化未见异常，血Hcy 145.97 μmol/L。肝胆胰脾超声正常。EMG：双侧胫后神经F波异常，余四肢被检肌肉神经未见明显异常。双下肢体感诱发电位：双下肢P11潜伏期正常，P40未引出肯定波形;双下肢深感觉传导通路重度障碍。EEG：轻度异常。头颅MR平扫+动态强化：颅脑未见明显异常。颈椎MR平扫+水成像：颈髓后索长T2信号，倒V字征。颈椎MRI强化：未见明显异常。

气质联用法尿有机酸分析报告示尿MMA增高为145.86 mmol/mol肌酐，(参考值：0.20～3.60 mmol/mol肌酐);高效液相色谱-串联质谱法血液氨基酸及酰基肉碱谱示游离肉碱降低为7.51 μmol/L(正常值：10.00～102.00 μmol/L)，丙酰肉碱正常为2.78 μmol/L(正常值0.35～3.36 μmol/L)，丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高为0.39(正常值：0.02～0.25)。向患方交代基因检测的必要性，患方表示同意，完善目标区域捕获高通量测序，患者MMACHC基因表型存在c.482G>A,p.R161Q(编码区第482号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，导致第161号氨基酸由精氨酸变异为谷氨酰胺)为杂合错义突变，其父亲未见该突变，推测来自其母亲;c.609G>A,p.W203*(编码区第609号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，导致第 203 号氨基酸由色氨酸变异为终止)，为无义突变，其父亲为杂合，存在该突变，推测来自其父亲。据临床表现及辅助检查结果，可确诊为以亚急性联合变性为主要表现的晚发型cblC缺乏症。治疗上予以静脉注射羟钴胺，口服叶酸、维生素B6、甜菜碱。出院时患者走路不稳症状明显好转，未再出现跌倒。1年后门诊随诊症状较前进一步缓解，未再出现走路不稳，且无反复;血Hcy下降至15.85 μmol/L，尿MMA降至3 mmol/mol肌酐，行颈椎MR平扫+水成像示颈髓后索未见明显异常。现仍继续皮下注射羟钴胺，口服甜菜碱治疗。

2 讨论cblC在任何年龄的中枢和外周神经系统功能中都具有重要作用。神经系统表现可能是遗传性或获得性cblC缺乏的最早且通常是唯一的表现; 特别是在MMA血症伴高Hcy血症cblC型(MMACHC)基因突变引起的晚发型cblC缺乏症中，周围神经病仍然是cblC缺乏的常见的并发症。因此，cblC缺乏症尤其是更为罕见的晚发型cblC缺乏症的临床、电生理和病理特征尚不清楚[4]。MMACHC基因突变诱导的cblC缺乏是MMA血症合并高Hcy血症的主要类型，可表现为丙酰肉碱增高或丙酰肉碱/乙酰肉碱、丙酰肉碱/游离肉碱、丙酰肉碱/棕榈酰肉碱比值升高，可通过尿有机酸检测到升高的MMA[5]。cblC缺乏症与亚急性联合变性均与维生素B12缺乏相关，尽管本例报道患者既往体健，无胃病史，饮食正常，无素食嗜好，血维生素B12正常，但可能维生素B12吸收存在障碍，cblC缺陷会导致维生素B12向其甲基钴胺素和腺苷钴胺素两种代谢活性形式转化障碍[6]。本例患者此次行走不稳为亚急性起病，体感诱发电位示双下肢深感觉传导通路重度障碍，提示病变部位可能在脊髓后索，颈椎MR平扫见后索长T2信号，倒“V”字征，均高度符合亚急性联合变性的表现; 此外，本例患者成年起病，合并高Hcy，且尿MMA、血Hcy升高，且酰基肉碱存在异常，可明确诊断为以亚急性联合变性为主要表现的晚发型cblC缺乏症。患者可出现精神行为异常、发育性脑病、痉挛性麻痹、脊髓病、周围神经病、共济失调、肌张力障碍等临床表现[7]。与早发型相比，晚发型cblC缺乏症较罕见，而以亚急性联合变性为主要表现的晚发型cblC缺乏症更少有报道。于玥等[8]报道720例cblC缺乏患者，其中仅21.1%为1岁以后起病，即仅21.1%为晚发型cblC缺乏症; 赵玉英等[1]曾报道26例晚发型cblC缺乏症患者，其中1例为39岁男性的患者符合亚急性联合变性表现，该患者素食2个月后出现双下肢无力、行走不稳，维生素B12下降，颈髓MR平扫T2WI矢状位及横断面扫描示颈髓后索异常信号，与本例患者MRI相似; 还有1例19岁女性，因精神行为异常而进食欠佳营养不良后出现行走不稳、肢体僵硬，伴维生素B12下降，MRI未见颈髓损害表现。以上分析表明，本例患者以亚急性联合变性为主要表现少见于晚发型cblC缺乏症，而影像和临床表现同时支持亚急性联合变性的则更为少见。

晚发型cblC缺乏症的发病机制复杂，MMA、Hcy和其他代谢物具有神经毒性，可引起甲基化障碍，影响基因组成、器官发育、神经髓鞘形成，进一步引起神经功能缺损问题[1]。笔者考虑，cblC缺乏症在遗传代谢病中较为常见，代谢病又与酶的正常合成密切相关，而据报道[9]，现钴胺素缺乏症致病基因MMACHC已发现250种不同类型的突变；Augoustides-Savvopoulou等[10]证实，相同突变位点中不同的基因突变也会出现早发型和晚发型的差异。推断该病患者临床表现差异包括且不限于亚急性联合变性，与该基因不同的基因突变相关。

本例患者虽维生素B12正常，但仍不能完全除外亚急性联合变性，应进行其他相关检查进一步明确诊断；在临床中当遇到不明原因的亚急性联合变性的成年患者时要及时检查血Hcy、尿MMA，除外晚发型cblC缺乏症的可能，使该病患者能早期发现、早期诊断、及时治疗，获得较好的预后收益。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突