胆管细胞癌术前血液学指标与预后相关性分析

刘彦立，饶乐，曲宝林，冯胜强，刘芳

1.中国人民解放军总医院第一医学中心放射治疗科，北京 100853；2.中国人民解放军联合参谋部警卫局卫生保健处

2018年全球癌症数据报告显示原发性肝癌新发和死亡数量分别为84.11万和78.16万，而中国原发性肝癌新发和死亡数量占50%左右[1]。原发性肝癌包括肝细胞肝癌、胆管细胞癌和混合细胞癌，其中胆管细胞癌(CCA)占10%～15%，为仅次于肝细胞肝癌的肝脏恶性肿瘤[2]。CCA是一类具有胆管细胞病理分化特征的异质性癌症[3]，包括肝内(iCCA)、肝门周围(pCCA)和远端CCA(dCCA)[4]。根治性手术是治疗胆管细胞癌的最有效手段，初诊时30%左右患者能接受根治性手术治疗，但即使接受根治性手术5年总生存(OS)率也不足20%[5-7]。相关研究报道,根治性手术CCA影响预后主要因素包括手术切缘状态、淋巴结是否转移、血管是否受侵和残留正常肝组织体积大小[8-9]。关于根治性手术CCA预后因素与术前血常规、肝功能指标和肿瘤标志物之间研究报道较少。本研究回顾性分析中国人民解放军总医院10年间288例经根治性手术，病理确诊为CCA患者的术前血液学、临床病理及OS数据，旨在探讨行根治性手术的CCA患者术前血液学指标与预后之间相关性及影响预后的因素。

1 资料和方法

1.1 临床资料 回顾性分析中国人民解放军总医院2010年9月1日至2020年9月1日收治的288例根治性手术CCA患者的病历资料。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：经根治性手术治疗的原发性CCA；病理确诊；完整的入院信息、临床数据和诊疗经过。排除标准：合并其他癌症病史；肝细胞肝癌或混合细胞癌(包含肝细胞肝癌和CCA)；临床或病理分期不明确的病例。

1.3 评判标准

1.3.1 病理学诊断标准 根据2010年国际癌症研究机构(IARC)发行的第4版《WHO消化系统肿瘤分类》确定诊断。

1.3.2 分期标准 根据2016年国际抗癌联盟(UICC)颁布的第8版恶性肿瘤分期标准对所有CCA患者进行TNM分期。

1.4 研究内容 本研究回顾性分析接受根治性手术CCA患者病历资料，包括年龄、性别、地域、饮酒史、白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(ALP)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)、Child-pugh分级、肿瘤数目、肿瘤大小、肝硬化、TNM分期、胆管结石、HBV状态、是否化疗，探讨CCA经根治性手术,术前患者血液学指标与预后之间相关性及影响预后因素分析。

1.5 随访 本研究主要采用电话随访及查阅住院病历的方式。末次随访时间为2020年9月22日。主要观察终点为OS，定义为自肿瘤确诊时间至随访截止时间或死亡时间，存活时间以月为单位计算。

1.6 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件分析数据。采用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线、Log-rank法计算P值进行单因素分析，采用χ2检验分析术前血液学指标与预后之间相关性。向前逐步法在多元COX回归模型对有意义的变量进行多因素分析，并计算风险比(HR)和95%置信区间。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征 在288例CCA根治性手术患者中，男女比例相当，小于60岁患者179例(62.2%)，中位年龄为56.0岁(20～78岁)，TNM分期Ⅲ期患者居多(54.5%)，中位OS 16.9(3.2～140.5)个月。见表1。

表1 288例根治性手术胆管细胞癌一般特征

2.2 单因素分析结果 对288例根治性手术CCA病历资料数据采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线、Log-rank计算P值，进行单因素分析，共纳入27个可能与预后相关的临床和病理因素。单因素分析发现具有统计学意义的因素有TBA(P=0.008)、ALP(P<0.001)、CA19-9(P<0.001)、肝硬化(P=0.002)、TNM分期(P<0.001)。见表2。

表2 288例根治性手术胆管细胞癌临床及病理因素分析

2.3 术前血液学指标与预后相关性分析结果 采用2年OS作为临界值将288例CCA分为预后较好组(OS≥24个月)和预后较差组(OS<24个月)，分析术前血液学指标与预后之间相关性。对术前血液学相关因素进行分析(表3)，发现具有统计学意义(P<0.05)因素有：CA19-9(P=0.001)、TBA(P=0.004)、ALP(P<0.001)。

表3 预后不同的患者术前血液学相关因素比较

2.4 多因素分析 采用向前逐步法在多元COX回归模型进行多因素分析，将单因素分析P<0.05的变量(TBA、ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期)纳入多因素COX回归模型中。分析结果示：ALP(P=0.003)、CA19-9(P=0.016)、肝硬化(P=0.012)、TNM分期(P<0.001)是CCA根治性手术患者预后独立影响因素(表4)。术前血液学因素中低ALP(<300 U/L)、低CA19-9(<35 U/mL)预后更好。

表4 根治性手术胆管细胞癌多因素分析结果

3 讨论

CCA通常早期无明显症状，大多数CCA诊断时已较晚，即使接受根治性手术，大多数患者仍会出现疾病复发[10-11]。与此同时，初诊较晚导致可接受根治性手术和肝移植患者较少，晚期CCA可供选择治疗方案不多，化疗有效率欠佳，靶向药物无高级别循证医学证据支持[12-13]。本研究中，根治性手术CCA患者中男女比例相当(50.5%比49.5%)，中青年CCA患者高于老年(62.2%比37.8%)，术后TNM分期Ⅲ期患者约占50%，整体人群中2年OS率42.4%。相关研究表明HBV和HCV是CCA发病的高危因素[14-15]，在本研究中HBV感染率24.7%，与预后无关。通过对中国CCA病例对照研究发现大量饮酒史、胆管结石是患病高危因素[16-17]，本研究中有饮酒史患者19.4%，胆管结石43.4%。

本研究对术前血液学、病理特征等因素分析发现，根治性手术CCA患者中TBA、ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期与总体生存预后有统计学意义。其次，术前低CA19-9、TBA、ALP值与预后具有相关性。最后，ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期是根治性手术CCA独立预后因素。Patel等[18]研究发现术前CA19-9值作为诊断肝内CCA敏感性和特异度分别为62%和63%，且不可手术CCA整体CA19-9值高于可手术患者。而Tamandl等[19]研究则发现术前CA19-9值小于100 U/mL与无疾病进展生存时间(DFS)相关；提示术前CA19-9值不仅可以作为诊断指标，还能判断预后。在本研究中发现术前CA19-9值小于35 U/mL与更好预后相关，也是影响OS独立因素。已经证明肝炎病毒相关性肝硬化是CCA发病高危因素[20-22]。Zhang等[23]通过对比接受根治性手术CCA患者早期复发(复发时间<24个月)及晚期复发(复发时间≥24个月)特点，发现肝硬化是CCA术后复发独立预测因子。本研究则表明接受根治性手术CCA患者中合并肝硬化人群OS更低(19.1个月比47.2个月)，这有可能与肝硬化CCA患者术后正常肝功能残留更少有关。研究证实对合并肝硬化CCA人群即使进行肝移植，其预后也差于无肝硬化CCA患者[24-26]，这也表明肝硬化是CCA术后预后不良因素之一。Song等[27]发现CCA患者平均TBA值低于良性胆道疾病，可作为CCA早诊的生物标志物，但该研究并未表明TBA与CCA患者预后具有相关性。Tarchi等[28]研究发现对于肝内CCA单个肿瘤长径<5 cm预后好于多个肿瘤或长径>5 cm患者；而Sasaki等[20]研究结果则表明肿瘤数目并不影响CCA根治性术后远期生存结局。在本研究中，肿瘤大小和数目与预后并无相关性，也不是影响OS预后因素。

本研究分析CCA根治性手术患者术前血液学指标与预后相关性，但由于本研究是单中心回顾性分析，且时间跨度较大，研究变量都是术前单一时间点收集，非动态变化数据，这些都可能影响了本研究最终结论。尽管如此，本研究通过回顾性分析288例根治性手术CCA病历资料，表明关注术前CA19-9、TBA、ALP值对胆管细胞癌术后预后判断是有价值的。