颌骨粘液纤维瘤7例临床病理分析

刘伙莲，卞丽娟

根据WHO的定义，牙源性粘液瘤是一种良性的牙源性肿瘤，当肿瘤组织中胶原纤维增多的时候，称为牙源性粘液纤维瘤［1］，属于牙源性粘液瘤的一个变异类型。牙源性粘液纤维瘤是一个罕见的良性肿瘤，但有局部侵袭性，且有较高的复发率［2，3］。本文回顾性分析了7例颌骨粘液纤维瘤的临床病理特征、免疫组化表型及治疗方案，并结合相关文献进行讨论，为今后的颌骨粘液纤维瘤的诊疗提供更多的参考依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源

收集中山大学孙逸仙纪念医院病理科2018～2022年诊断的7例颌骨粘液纤维瘤，复习其临床症状、影像学、组织病理学、手术治疗等相关资料。本研究得到了医院伦理委员会的批准（伦理号SYSKY-2022-062-01），所有患者均获豁免知情同意。

1.2 方法

所有标本均经过10%中性缓冲福尔马林固定，常规石蜡包埋，4 μm切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用VENTANA Discovery XT全自动免疫组化机。一抗S-100（4C4.9）、Desmin（MX046）购自福州迈新生物技术开发有限公司，Vimentin（UMAB159）、Actin（UMAB237）、β-Catenin（EP35）购自北京中杉金桥生物技术有限公司，CD34（NCL-L-END）购 自Leica Biosystems，Ki67（C3G4）购自河南赛诺特生物技术有限公司。一抗抗体均为日常工作液，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床资料

分析7例颌骨粘液纤维瘤患者的临床资料（表1），其中男性3例，女性4例，年龄5～50岁，平均年龄29.286±18.382，患者的性别、年龄没有明显差异。右上颌骨3例（42.86%），右下颌骨3例（42.86%），左下颌骨1例（14.29%）。4例患者无症状，3例有疼痛症状，4例有颜面改变。1例为首次手术后11年复发的肿瘤，其余6例均无既往史，7例均无家族史。治疗方案均为手术切除。

2.2 影像学检查（表1）

表1 患者临床资料

7例病例，其中5例有本院影像资料，单房或分房状肿瘤，膨胀性破坏周围骨质，提示肿瘤有局部侵袭的能力（图1）。

图1 病例3全景片右下颌骨可见多发分房改变，似“肥皂泡”，破坏骨质，右下第5、6牙根受累

2.3 诊治情况

所有患者均进行手术切除并术后随访（图2）。

图2 病例3手术切除+钛板重建术后半年复查全景片

2.4 病理特征

大体检查：部分颌骨膨隆，肿物边界不清，破坏边缘骨质，切面胶冻样、质中、脆。如图3大体照片，上颌骨肿物破坏上颌窦骨壁和上颌骨牙槽骨。镜下观察：肿瘤边界不清、破坏骨质，疏松细丝网状结构，基质粘液样，肿瘤细胞少而散在分布，细胞梭形或星芒状，核卵圆形，核分裂象罕见（图3）。免疫组化：在收集的7例病例中，Vimentin（图3f）阳性率为100%（4/4），Actin的阳性率为40%（2/5），Desmin（5/5）、S-100（6/6）、CD34（5/5）、β-catenin（4/4）为100%阴性，Ki67阳性指数 2%～5%（表2）。

表2 7例患者的病理特征

图3 颌骨粘液纤维瘤病理特征a：大体标本；b：HE 0.46×，边界不清、破坏骨质，侵犯周围组织；c：HE 2×，破坏骨质；d：HE 10×，疏松细丝网状结构，基质粘液样，肿瘤细胞少而散在分布；e：HE 20×，细胞梭形或星芒状，核卵圆形；f：Vimentin阳性

3 讨论

粘液瘤一词在1863年首次被提出，1948年定义了粘液瘤的组织学标准，即组织学上与脐带粘液样物质相似，同时不转移，并没有其他可识别的间叶细胞成分存在，如软骨细胞、横纹肌细胞等［4］。当粘液瘤出现胶原纤维增多，则称为粘液纤维瘤。梅奥诊所研究了6000多个骨肿瘤，发现除了颌骨，其他部位都没有存在类似的骨粘液瘤［5］。本研究入组病例患者发病部位亦全部为颌骨，约85.72%发生在右颌骨，约57.15%发生在下颌骨。

本研究患者为儿童及青壮年，最大年龄50岁，最小年龄5岁，中位年龄36岁，男女发病比例无明显差别，与文献报告相仿［3］。无症状的患者是因为面部不对称或发现明显的肿物前来就诊，其他患者是由于肿物引起疼痛症状来就诊。收集的这7例病例，我院的CT示单房或多房软组织肿物，均有骨质破坏，部分有类似文献报告中的影像学改变，如肿瘤内部结构内有细骨小梁，呈“蜂窝状”或“肥皂泡”外观［1］。但大多数病例影像学改变无特异性，容易和其他颌骨的肿瘤混淆，因此，明确的诊断需要组织病理学和免疫组织化学检查来确定。

粘液纤维瘤组织学上由松散排列的梭形和星芒状细胞组成，许多有长长的纤维突起，相互交错。疏松网状的组织结构，细胞少而散。细胞无异型性，核卵圆形，偶有多形性的核，但核分裂罕见。细胞间基质物质为粘液样物质，同时散布不同数量的微小毛细血管。免疫组化表型有Vimentin和Actin表达，但Desmin一般阴性，其他神经、血管等标记阴性。

鉴别诊断主要有：粘液样神经鞘瘤、软骨粘液样纤维瘤、低级别粘液纤维肉瘤和骨纤维异常增殖症伴间质粘液变性等。粘液纤维瘤存在高迁移率族蛋白超家族HMGA2重排和HMGA2蛋白过表达［6］。而粘液样神经鞘瘤，与神经根关系密切，同时免疫组化S100阳性［7］。软骨粘液样纤维瘤，镜下除了在粘液基质中见到梭形细胞，同时可见圆形软骨母细胞样细胞和良性的多核巨细胞，有时可见颗粒样钙化，免疫组化S100阳性，可有谷氨酸受体基因GRM1重排［8］。低度恶性纤维粘液样肉瘤，纤维胶原化区和粘液区交替性分布，肿瘤以粘液区为主时，形态学上需要鉴别，肿瘤细胞密度会较牙源性粘液纤维瘤多，并且细胞有轻度异型性，免疫组化MUC4阳性表达，有特征性的染色体异位t（7；16）（q34；p11）或t（11；16）（p11；p11），形成FUS-CREB3L2或FUS-CREB3L1融合性基因［7］。骨纤维异常增殖症，间质广泛粘液变性时，形态也和牙源性粘液纤维瘤相似，但骨纤维异常增殖症有不成熟的编织骨形成，这一点与牙源性粘液纤维瘤破坏骨质残存的板层骨较好鉴别。

同时需要注意鉴别的是颌面部的皮肤或粘膜粘液瘤，后者常与Carney综合征相关。Carney综合征是以皮肤或粘膜粘液瘤、色素性病变、神经内分泌病变，同时伴有砂样瘤黑色素性神经鞘瘤的一种罕见的多发性肿瘤综合征［9］，由位于17q24的PRKAR1A基因失活突变或大量缺失引起的，通过常染色体显性遗传或偶发的遗传突变发生［9，10］。所以，通常从病人皮肤或粘膜是否有色素沉着、内分泌系统是否过分活跃，甚至相关的基因检测便可做出诊断。尽管个别研究发现颌骨粘液瘤具有PRKAR1A基因的体细胞突变［11］，但未见颌骨粘液瘤/粘液纤维瘤与Carney综合征相关联的报道［1］，本研究入组的7例病例均未见Carney综合征家族史或相关的病变。

由于颌骨粘液纤维瘤的罕见性，国内外相关的文献资料较少，多为病例报道，难以获得不同手术方法预后的可靠数据，手术切缘的安全范围仍无统一共识。目前的治疗方法，较小的肿瘤可刮治术处理，较大的肿瘤需要手术完整切除［1］。部分文献作者基于肿瘤的局部侵袭性，建议部分或完全性节段骨切除，并且安全切缘为1.5 cm［12］。在肿瘤比较大的情况下，可能需要先活检明确肿瘤性质之后再计划治疗方案。因为颌骨粘液纤维瘤的明确诊断只能依靠组织病理学，而且肿瘤发生部位容易影响患者外貌的美观性，治疗方案的选择需要综合考虑患者的年龄、性别、复发的可能性以及审美需求。目前3D打印技术在颌面外科的应用日益普及，并已开始很好地融入外科实践，利用3D打印技术进行颌骨重建，可以帮助病人拥有更好的咬合和美观的外貌［13］。虽然肿瘤生长较慢，ICD-O编码9320/0，属于良性肿瘤，预后较好，不发生转移，但有局部侵袭的能力。肿瘤质地脆、胶冻状，手术不容易完整切除，术后易复发，复发率约25%，多在术后两年内复发，但也可间隔较长时间［1］，如本研究收集的病例中就有一例为11年后复发。目前入组的7例病例随访预后均良好，未见复发。