他克莫司治疗重症肌无力的效果及对AchR-Ab的影响

赵帅 颜聪亚 乞国艳 潘祖林 刘鹏 薛银萍 王雅璇

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种主要由乙酰胆碱受体 (acetylcholine receptor,AChR)抗体介导的获得性神经-肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病；此外发现，肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MUSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein4,LRP-4)及兰尼碱受体(RyR)等抗体亦参与MG的发病，这些抗体可以干扰乙酰胆碱受体的聚集、影响其功能及神经肌肉之间信号的传递[1,2]。MG的患者全身骨骼肌均可受累，主要特点是易疲劳、波动性无力，可表现为眼睑下垂、斜视复视、眼睑闭合无力、眼球活动障碍、鼓腮漏气、面部表情不自然、咀嚼吞咽困难、饮水呛咳、抬头困难、四肢无力，严重的还能影响呼吸肌无力，甚至需无创或有创呼吸机辅助呼吸。MG的治疗以免疫调节为主，一线药物为糖皮质激素和硫唑嘌呤，但部分患者由于疗效欠佳或长期口服存在明显的不良反应而使用受限。他克莫司作为新型免疫抑制剂，因其常用于器官移植后免疫抑制治疗，且效果较为突出，有良好的安全性，已被推荐作为MG的二线免疫治疗药物[3]。他克莫司起效较快，且安全，多数文献报道他克莫司治疗难治性MG或联合小剂量糖皮质激素治疗MG，如果患者具有糖皮质激素使用禁忌证，治疗方案选择受限，他克莫司也许可作为其一线治疗用药，进而改善症状[4,5]，故本文研究单独应用他克莫司治疗重症肌无力的疗效，为治疗方案选择受限的MG人群提供一个新的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 筛选2019年2月至2021年2月就诊于我中心的68例重症肌无力患者，男33例，女35例；Ⅰ型10例，ⅡA型13例，ⅡB型16例，ⅢA型12例，ⅢB型7例，ⅣA型5例，ⅣB型5例，本论文在数据收集中未发现V型。通过查阅病例资料、门诊随访的方式获得临床资料。该研究方案由石家庄人民医院的伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：在我中心明确诊断为MG，常见药物治疗效果欠佳(糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素或吗替麦考酚酯)，或有糖皮质激素使用禁忌证者，免疫抑制剂单独选用他克莫司，治疗过程中可联合溴吡斯的明，剂量<360 mg/d。

1.2.2 排除标准：①合并其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进症、类风湿性关节炎、肌炎或皮肌炎等；②治疗过程中因不能耐受他克莫司不良反应而停服者，如严重肝肾功能受损、糖尿病控制较差。

1.3 MG诊断标准 具有MG典型临床症状：上眼睑下垂、斜视复视，四肢无力，吞咽咀嚼困难、呼吸困难等，症状呈波动性，易疲劳；辅助检查可有乙酰胆碱受体抗体阳性、新斯的明试验阳性或肌电图提示重复频率电刺激低频衰减，高频无递增[1]。

1.4 MG的分型 按照改良Osserman分型，可分为5型[6]，Ⅰ型：眼肌型、Ⅱ型：全身型，包括ⅡA和ⅡB型，ⅡA型：轻度全身型，ⅡB型：中度全身型两种；Ⅲ型：重度激进型；Ⅳ型：迟发重度型；Ⅴ型：肌萎缩型。

1.5 治疗方法

1.5.1 给药方案:他克莫司(国药集团川抗制药)1 mg/早，2 mg/晚，均为餐前1 h或餐后2 h空腹给药；2周后检测他克莫司血药浓度，结合肝肾功能，调整他克莫司剂量，使他克莫司浓度维持在5～10 nmol/L。在治疗同时，密切监测他克莫司的副作用，定期检测血常规、肝肾功、血脂、血糖等。

1.5.2 资料收集：通过回顾查阅病例资料、门诊随访的方式获得临床资料，包括性别、年龄、Osserman分型、入院时肌无力评分，出院时肌无力评分，实验室资料主要收集AchR-Ab结果、他克莫司血药浓度、白细胞计数、肌酐、尿素氮、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶、淋巴细胞亚群分析。

1.5.3 疗效判定：判定时间为口服溴吡斯的明3 h后，采用临床绝对评分法和临床相对评分法[7]，临床相对评分=(治疗前绝对评分-治疗后绝对评分)/治疗前绝对评分×100%。疗效评价标准：≥90%为痊愈，50%～89%为显效，25%～49%为好转，<25%为无效。有效=痊愈+显效+好转。

1.5.4 实验室检测：他ACHR检测采用酶增强免疫分析法(EMIT)，乙酰胆碱受体抗体检测采用放射免疫分析法，血常规、肝肾功能、血脂、血糖采用常规实验室方法；淋巴细胞亚群分析采用流式细胞术方法。

2 结果

表1 他克莫司治疗前后指标变化

2.2 安全性评价 他克莫司治疗期间，共有6例患者出现不良反应，发生率为8.8%；其中血糖升高2例，腹泻共2例，白细胞轻微下降1例，肾功能异常1例。患者的不良反应经过对症处理或者或药物减量后均可缓解，没有因严重不良反应而停药的患者。

2.3 他克莫司治疗MG患者前后的AchR-Ab滴度变化 他克莫司治疗的68例MG患者中，AchR-Ab滴度较治疗前明显降低(P<0.05)。见表2。

表2 他克莫司治疗MG患者前后的AchR-Ab滴度变化

3 讨论

目前，MG的药物治疗主要有胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、人免疫球蛋白等。胆碱酯酶抑制剂对免疫机制无调节作用，且具有耐药性，不建议长期大量使用。但部分患者对激素治疗依赖，在减量过程中肌无力容易复发，还有部分患者对激素治疗并不敏感；最重要的是长期应用激素有很多副作用。硫唑嘌呤常与激素联合应用，通过干扰T、B细胞增殖，起效较慢，还有骨髓抑制、肝损害等副作用。人免疫球蛋白治疗费用较高、作用持续时间较短，一般只用于MG恶化时的速效救治[8]；环孢素、环磷酰胺亦存在一些副作用。这迫使临床上对新型治疗MG药物的研究和探索。流行病学证据表明，MG患病率逐步增加，特别是在老年人群中[9]，故治疗药物的选择需要考虑患者年龄、合并症、肌无力严重程度及抗体状态[10]。在我国，他克莫司治疗MG并非为一线用药，但在日本，他克莫司是MG免疫抑制治疗的标准方案[11]。有研究表明他克莫司进入细胞后，与 FK-506结合蛋白12(FKBP12)结合，形成大分子复合物，降低神经钙调相关酶的生物活性，阻止T细胞核中的免疫因子活化，降低IL-2水平的转录，从而影响T细胞的免疫调节作用[12]。

本研究发现单药他克莫司治疗MG的有效率为66.2%，不良反应经过对症处理或药物减量后均可缓解。故他克莫司的有效率较高，耐受性较好，但需密切关注血糖、消化道反应、血常规及肾功能的变化。

MG常见的致病抗体是AchR-Ab[14]，AchR-Ab在MG全身型及眼肌型中的阳性率分别约为80%、50%，临床上检测AchR-Ab是为了辅助诊断MG，并为MG临床亚组分型提供依据；但其浓度与MG的病情严重程度、预后的关系并不明确，目前仍存在争议[15]。有研究者对184例MG患者进行分析，发现AchR-ab浓度与Osserman分析有关系，随着病情分级的增加，AchR-ab水平明显递增[16]，Aguirre等[17]也发现了类似的规律：症状重的患者，AchR-ab浓度也高。有研究者对67例MG患者免疫抑制剂或胆碱酯酶抑制剂治疗后观察，发现AchR-ab浓度与MGFA分型相关，在胆碱酯酶抑制剂治疗组中并未发现类似的相关性[18]。美国一项研究监测66例AchR-ab阳性的MG患者免疫治疗后的AchR-ab浓度，发现浓度下降者，MG症状同时改善，阳性预测值可达54.8%[19]。最新日本研究学者提出来“AChR-Ab降低率”的概念，并提出它有助于预测MG患者治疗后1年的预后和转归[20]。本研究结果说明MG症状的改变与AchR-Ab滴度并没有明显相关性，当然本试验样本量较小，还需要前瞻性、大样本、多临床中心的进一步证实。

总之，在MG患者的治疗中，单独选用他克莫司治疗，有效率较高，且不良反应较少，为治疗方案选择首先的患者提供了新思路；同时他克莫司可以降低AChR-Ab水平，从分子学水平可能进一步解释了他克莫司治疗MG的机制，但需进一步的基础研究证实。