多发性骨髓瘤骨病的临床病理特征及危险因素分析

陈冰融 舒文秀 陈兵华 乐静

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一类起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，多发性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease,MMBD）是MM的严重合并症之一，其特征是骨髓瘤细胞所致的溶骨性病变。MMBD主要累及具有丰富红骨髓的骨骼，例如椎骨（49%）、颅骨（35%）、骨盆诸骨（34%）和肋骨（33%）[1]。MMBD患者骨髓瘤细胞附近区域的骨溶解增加，成骨细胞功能受到高度抑制甚至缺失，造成无法愈合的溶解性骨损伤和全身性骨丢失[2]。MMBD在MM患者中发病率较高，据统计，约70%的MM患者在初诊时已合并MMBD；超过80%的MM患者会出现与骨溶解相关的疼痛，疼痛成为疾病初诊时最常见的症状；约60%的MM患者在病程中可发生病理性骨折，死亡风险较大[3-4]。MM患者的溶骨性病变很少愈合，即使在长时间完全缓解的情况下，也很难恢复丢失的骨骼。尽管发病率很高，但并非所有患者都会发生MMBD。本研究收集了222例初诊分泌型MM患者的临床病理资料，对其进行临床病理特征的探究以及发生MMBD危险因素的分析，以期为临床早期识别、诊治及改善预后提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2015年1月—2020年12月宁波市医疗中心李惠利医院收治的初诊分泌型MM患者共222例。纳入标准：具有完整的骨髓形态学、骨髓流式细胞学、骨髓病理学及影像学资料；诊断符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》[5]；均为在我院初诊患者，既往未接受初始治疗。排除标准：资料丢失或未完成初始评估的患者；诊断意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、无症状性MM、不分泌型MM；既往接受过初始治疗的患者。分泌型MM指骨髓瘤细胞可分泌单克隆免疫球蛋白，其分泌的单克隆免疫球蛋白包括IgG型、IgA型、轻链型、IgD型、IgM型、IgE型、双克隆或多克隆型等7种类型。MMBD指由骨质破坏所导致的骨痛、高钙血症以及影像学检查所提示的弥漫性骨质疏松、溶骨性损害、病理性骨折，根据影像学改变分为4级，0级：无骨质破坏；1级：弥漫性骨质疏松；2级：1个解剖学部位的1个或多个溶骨性损害；3级：多个解剖学部位的多个溶骨性损害；4级：病理性骨折[6]。

1.2 骨髓形态及病理学分析 按照中国骨髓形态学诊断标准，计数每例患者骨髓涂片中原始幼稚浆细胞、成熟浆细胞，并计算其所占有核细胞中的比例；采用免疫组织化学技术对骨髓病理学进行分析。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。通过单因素分析和多因素logistic回归分析确定影响预后的危险因素，绘制ROC曲线并计算AUC，分析各项指标对分泌型MM患者发生3～4级MMBD的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征 222例初诊分泌型MM患者中，男141例，女81例，中位年龄66（39，99）岁；IgG型139例（62.61%），IgA型 58例（26.12%），IgM型 1例（0.45%），IgD型6例（2.70%），IgE型1例（0.45%），轻链型17例（7.65%）；国际分期系统（Information staging System,ISS）分期Ⅰ期 49例（22.07%），Ⅱ期 54例（24.32%），Ⅲ期119例（53.60%）；Durie-Salmon（DS）分期Ⅰ期49例（22.07%），Ⅱ期92例（41.44%），Ⅲ期81例（36.48%）。

2.2 MMBD的临床表现 222例初诊分泌型MM患者中，首诊时主诉为“骨痛”140例（63.06%），首诊时存在高钙血症21例（9.45%），首诊时存在弥漫性骨质疏松167例（75.22%），首诊时存在溶骨性破坏155例（69.81%），首诊时存在病理性骨折77例（34.68%）。溶骨性破坏发生部位位于脊柱132例、位于肋骨86例、位于骨盆103例、位于颅骨57例、位于四肢长骨38例、位于胸骨12例、位于肩胛骨1例。病理性骨折发生部位位于脊柱46例、位于肋骨16例、位于骨盆8例、位于颅骨1例、位于四肢长骨15例。根据影像学表现，MMBD为0级24例（10.81%），1级46例（20.72%），2级32例（14.41%），3级44例（19.81%），4级76例（34.23%）。

2.3 不同MMBD分级的MM患者临床特征比较 根据MMBD分级，将222例初诊分泌型MM患者分为两组：无或局限溶骨性破坏为A组（MMBD 0～2级，102例）、多部位溶骨性破坏或病理性骨折为B组（MMBD 3～4级，120例）。相比B组，A组患者BMI、Hb、PLT、血清白蛋白（albumin,ALB）、TC更高，年龄、血清磷、CRP、血清球蛋白（globulin,GLB）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 不同MMBD分级的分泌型MM患者临床特征比较

2.4 不同MMBD分级的MM患者骨髓形态学特点比较 相比B组，A组骨髓原始+幼稚浆细胞比例（bone marrow immature plasma cell percentage,BMIPCp）、骨髓浆细胞比例（bone marrow plasma cell percentage,BMPCp）较低，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；骨髓粒细胞与有核红细胞比值、髓产血小板巨核细胞个数差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 不同MMBD分级的MM患者骨髓形态学特点比较

2.5 初诊分泌型MM患者发生3～4级MMBD的影响因素分析 多因素分析结果显示，ISS分期、年龄、CRP、ALB、GLB是影响初诊分泌型MM患者发生3～4级MMBD的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 影响初诊分泌型MM患者发生3～4级MMBD的多因素分析

2.6 各危险因素对分泌型MM患者发生3～4级MMBD的预测效能 ROC曲线可知，CRP对分泌型MM患者发生3～4级MMBD的预测效能最高，AUC为0.755（95%CI：0.691～0.819），最佳截断值为 2.95 mg/L时，灵敏度和特异度分别为0.725和0.716；年龄的AUC 为 0.696（95%CI：0.627～0.766），最佳截断值为62.5岁时，灵敏度和特异度分别为0.792和0.510；GLB对初诊分泌型MM发生3～4级MMBD的预测价值较低，AUC为0.678（95%CI：0.608～0.748），最佳截断值为56.6 g/L时，灵敏度和特异度分别为0.525和0.843；ALB对初诊分泌型MM发生3～4级MMBD无预测价值，见图1。

图1 各危险因素预测MM发生3～4级MMBD的ROC曲线

3 讨论

MMBD是一种临床常见的骨破坏性疾病，发病后患者往往会出现不同程度的骨痛，严重者还会造成运动功能损伤，严重威胁患者健康[7]。MMBD的发生是由于MM细胞在骨髓腔内恶性增殖，并与骨髓间充质干细胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells,BMSC）相互作用，导致破骨细胞（osteoclast,OC）破性增加，成骨细胞（osteoblast,OB）活性降低，骨吸收与骨形成间的平衡被破坏[8]。目前MMBD的诊断及评估多使用影像学方法[9]，可表现为全身性骨质减少、溶骨性破坏和病理性骨折。对MMBD评估的主要目的是识别有骨折风险的患者和需急性管理的骨病变，以及将其作为评价疗效或疾病进展的证据。早期识别、积极控制，可有效预防MMBD的发生。随着对MMBD研究不断深入，更多的常见危险因素逐渐被发现[10]，为临床早期识别和诊断提供了参考。

本研究中，222例MM患者骨痛发生率为63.06%，骨痛是最常见的临床表现；溶骨性破坏发生率为69.81%，以脊柱、肋骨常见；病理性骨折发生率为34.68%，以脊柱最多见；高钙血症发生率为9.45%。骨痛往往为MM患者首发症状，其发生机制是MM细胞在骨髓腔内增殖，导致骨膜压力增加；此外，机体炎症因子（TNF-α、CRP等）水平升高、骨髓内微环境改变导致病变骨周围组织水肿，压迫神经，也会造成外周或中枢神经敏感化，进一步加剧疼痛感[11-12]。脊柱为富含红骨髓的中轴骨，其中胸腰椎为人体重要负重骨，因而当MM细胞累及脊柱后，常导致病理性骨折，甚至发生脊柱不稳、脊神经受压等[13]。在中国MM患者高钙血症发病率远低于国外，这可能与中国中老年人普遍缺钙有关。

本研究发现，多部位溶骨性破坏或病理性骨折的B组（MMBD：3～4级）较无或局限溶骨性破坏的A组（MMBD：0～2级）Hb、PLT、TC 更低，CRP、GLB、β2-MG、BMIPCp更高。MM细胞在骨髓腔内浸润性生长，抑制骨髓造血功能，造成外周血Hb、PLT降低；另一方面，M蛋白分泌增加，降低了血小板的黏附性，增加患者血黏度，亦会导致PLT的下降[14]。TC是细胞膜的组成成分之一，在维持细胞膜稳定性中具有重要作用，并且可参与MM细胞的免疫逃逸、调控凋亡[15]。既往研究表明，MM细胞恶性增殖对TC需求增加，因此在肿瘤负荷较高的MM患者中，往往存在低胆固醇血症；同理，当这部分患者通过治疗达到疾病缓解后，血清TC水平会相对提高[16]。β2-MG是一种由淋巴细胞和其他有核细胞分泌的内源性小分子球蛋白，可维持组织相容性复合物的稳定性。目前已有研究指出β2-MG与肿瘤的发生、发展相关[17]，且β2-MG的高表达已被证实与包括MM在内的多种肿瘤患者预后不良显著相关[18-20]。此外，血清中β2-MG水平的升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷增加[21]。

多因素分析显示ISS分期、年龄、CRP、ALB、GLB是影响分泌型MM患者发生3～4级MMBD的独立危险因素，其中年龄≥62.5岁、CRP≥2.95 mg/L、GLB≥56.6 g/L对分泌型MM患者发生3～4级MMBD的风险有预测价值。ISS分期为多发性骨髓瘤国际分期系统，由乳酸脱氢酶、ALB、β2-MG水平综合计算所得，而并非单一因素，故未予以做预测价值的分析。CRP水平与IL-6活性密切相关，故可以反映体内IL-6活性。IL-6作为破骨细胞活化因子（osteoclast-activating factors,OAFS）可促进OC的活化及分化、延长MM细胞的生存时间[22]。研究发现，IL-6可通过提高巨噬细胞迁移抑制因子水平，参与MM细胞骨髓归巢，并与MMBD严重程度相关[23]。因此，初诊患者CRP升高，可反映患者体内存在较活跃的OC，对MMBD的分级具有一定预测意义。衰老可对适应性免疫产生影响，在先天性免疫系统中，衰老可使多种免疫细胞功能受损。骨髓腔内免疫细胞失去正常生理功能，其对MM细胞的免疫监督和杀伤作用会降低，甚至会在MM细胞的影响下，促进MM细胞增殖并抑制凋亡[24]。M蛋白是MM细胞分泌的单克隆免疫球蛋白，无正常的免疫功能，形成的冷球蛋白、冷凝集素等物质可加重骨质、肾功能的破坏。因此，骨病患者M蛋白值往往高于不伴骨病的患者[25]。GLB由免疫球蛋白、补体等组成，当单克隆的免疫球蛋白——M蛋白升高时，往往可表现为GLB升高。因此，当初诊患者GLB水平较高时，需警惕较高水平的M蛋白及3～4级MMBD的发生。

综上所述，MM患者的MMBD发生率较高，对于初诊时年龄≥62.5岁、CRP≥2.95 mg/L、GLB≥56.6 g/L的患者更应警惕3～4级MMBD的发生，宜对这部分患者进行全面的骨骼系统评估，及早应用护骨药物，进而改善患者的生活质量甚至预后。