夜间下肢痛性痉挛临床电生理研究☆

张歆博 马瑞泽 袁娜 王则直 潘远航 姬金花 李静雯 刘永红

夜间下肢痛性痉挛（nocturnal leg cramps, NLC）是指夜间睡眠中突发下肢肌肉不自主收缩和剧烈疼痛，通常为单侧的腓肠肌，有时也可累及大腿和足部。国外研究显示，60岁以上人群中NLC发病率更高，31%患者有过因下肢抽搐疼醒的经历，15%患者1个月下肢抽痛超过3次[1]。但是国内尚无NLC的流行病学研究。临床工作中，NLC常常被误诊为低钙性抽搐或癫痫发作等，导致患者长期接受补钙或多种抗癫痫发作药物治疗。低钙性抽搐是由血钙降低导致，也可以表现为腓肠肌痉挛伴疼痛。NLC和癫痫发作类似，都具有发作性、反复性、刻板性等特点，一些特殊类型的癫痫发作也可以表现为发作性下肢痛[2]。现将西京医院神经内科脑电监测中心入组的4例夜间下肢痛性痉挛患者的临床和神经电生理特点总结如下，以提高临床医生对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续收集2018年1月至2021年12月西京医院神经内科以“夜间下肢痛性痉挛”为诊断的患者。纳入标准为：①符合睡眠障碍国际分类-第3版（International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3）中NLC诊断标准；②进行24 h视频脑电图监测（video electroencephalogram, V-EEG）或多导睡眠监测（polysomnography, PSG）；③患者知情同意。

1.2 资料收集 本研究为回顾性资料分析，收集患者基本临床信息，包括一般资料、病史、电生理检查结果（包括24 h-V-EEG或PSG，表1）、治疗方案、疾病预后等。随访时间为从本院确诊NLC开始，至2021年12月最后一次随访。

表1 4例夜间下肢痛性痉挛患者的电生理监测结果

2 结果

病例1，男，29岁，以“发作性四肢抽搐13年，夜间下肢抽痛12年”于2021年7月31日就诊。患者于16岁劳累后突发左下肢抽搐继发四肢抽搐，伴呼之不应，持续约2 min后自行缓解，白天晚上均有发作。至当地医院就诊，诊断为“癫痫”，给予“卡马西平”治疗，未发作。17岁时，患者诉夜间突发左下肢疼痛，抽痛，持续数分钟，每晚发生2～3次，每次均痛醒。白天无发作。多次就诊外院，考虑“局灶性癫痫发作”，加用“奥卡西平、左乙拉西坦”等仍无缓解。患者夜间痛性抽搐发作频繁，恐惧夜间睡眠，自述于饮酒或熬夜后偶尔出现日间左下肢抽痛，至我院就诊，行24 h-V-EEG发现：监测到3次“发作”，视频可见患者表情痛苦，追问患者诉突发左下肢疼痛，期间患者意识清楚，该症状于非快眼动期（non-rapid eye movement, N）2期脑电背景下突然出现觉醒脑波伴大量肌电伪迹，肌电波幅30～180 μV，持续时间11～19 s，未见癫痫样放电。依然考虑为局灶性癫痫发作，多次调整抗癫痫发作药物治疗仍无效。29岁，再次行24 h-V-EEG发现：监测到2次“发作”，发作期症状同上，肌电波幅30～180 μV，持续时间约15～30 s。追问患者，诉发作时意识清楚，均为左下肢突发剧烈抽痛，左腓肠肌僵硬，疼痛持续时间最长达10 min，与既往“大发作前下肢抽搐完全不同”。神经系统查体未见异常。脑核磁共振未见异常。多次血钙检查均正常。考虑诊断为“癫痫；夜间下肢痛性痉挛”，给予维拉帕米120 mg，每晚睡前口服，症状明显改善，夜间可以正常睡眠。随访5个月，上述症状未发作。

病例2，女，57岁，因“发作性肢体抽搐伴呼之不应3年，夜间下肢抽痛5个月”于2020年1月1日就诊。患者于54岁突发四肢抽搐，双眼上翻、呼之不应，偶有二便失禁。当地医院诊断为“癫痫”，口服“左乙拉西坦”治疗，发作减少。5个月前无明显诱因于夜间睡眠中突发右下肢肌肉僵硬伴疼痛，每次均痛醒，持续2～10 min后僵硬感和疼痛缓解，当地医院行脑电图检查未见明显异常，诊断为“癫痫，不宁腿综合征；低钙性抽搐”，增加左乙拉西坦剂量和“艾地苯醌、多巴丝肼片、钙片”等治疗，症状无改善。1个月前，上述发作频繁，每晚发作3～5次，严重影响患者睡眠。至我院就诊，PSG提示：快速眼动睡眠（rapid eye movement，REM）潜伏期延长，无肌张力失迟缓状态，监测到孤立性肢动7次。视频显示，在N2期，患者突然右下肢上下运动（患者诉当时意识清楚，右腓肠肌僵硬疼痛，活动肢体稍有缓解），3次发作肌电波幅为30～160 μV，持续时间约17～30 s，未见异常脑波。考虑诊断为“癫痫；夜间下肢痛性痉挛”。给予维拉帕米120 mg，每晚睡前口服，症状好转。随访23个月，按时服药症状有缓解，漏服后症状反复。

病例3，男，26岁，因“睡眠时右下肢疼痛5年”于2018年4月4日就诊。患者于21岁突发右下肢疼痛，疼痛剧烈，每次持续约15～20 min，自行活动痛侧肢体或按摩后可稍缓解，均在睡眠中发作，每晚发作约2～3次，饮酒或熬夜发作严重，多次至外院就诊（具体不详），多次血钙检查均正常，诊断为“低钙性抽搐”，长期补钙治疗，症状无明显改善。近期上述症状加重，严重影响睡眠，患者白日无法正常生活和工作，恐惧夜间睡眠，至我院就诊。PSG提示：监测到孤立性肢动8次。视频见患者于夜间02:05，REM期睡眠时突然转醒，表情痛苦，自行上下活动右侧肢体，左侧下肢压住右侧下肢，疼痛持续时间约15 min，肌电波幅50～220 μV，持续时间约51 s，脑电图未见癫痫样放电（图1），患者诉当时右腓肠肌僵硬、疼痛，上述动作可以稍缓解疼痛。神经系统查体未见异常。脑MRI未见异常。考虑诊断为“夜间下肢痛性痉挛”，给予维拉帕米120 mg，每晚睡前口服，未再出现上述症状。随访32个月，期间患者因担心药物副作用自行停药，症状再次出现，再次服药后，症状消失。

图1 病例3夜间下肢痛性痉挛发作的神经电生理演变 A，PSG显示右侧胫前肌突发的肌电活动（箭头），而后出现觉醒脑波及眨眼眼动；B，发作期脑波可见动作伪差及少量α波，右侧胫前肌肌电持续性肌电活动，波幅高于左侧，总持续时间约51 s。LAT，左侧胫前肌；RAT，右侧胫前肌。

病例4，女，61岁，因“右下肢抽搐伴疼痛1个月”于2020年7月18日就诊。患者1个月前于睡眠时出现右腓肠肌抽搐，剧痛，疼醒后全身大汗，持续约15 min，每晚均有发作，症状类似，患者诉因夜间肢体痛恐惧睡眠，白天精神差，严重影响生活和工作。于外院就诊，多次血钙检查均正常，考虑“低钙性抽搐”，口服钙片，无效。遂来我院就诊，PSG显示：REM潜伏期延长，无肌张力失迟缓状态，入睡后＞5 min清醒次数增多，可见N1期睡眠比率增多，睡眠片段化。监测到24次孤立性肢动，8次周期性肢动，未监测到下肢痛发作。患者自述监测当晚未发作。神经系统查体未见明显异常。脑MRI未见异常。考虑诊断为“夜间下肢痛性痉挛”可能，给予维拉帕米120 mg，睡前口服，症状完全改善，夜间睡眠好。随访17个月，无上述症状。

3 讨论

NLC是一种主要表现为下肢肌肉痛性抽搐的睡眠相关性疾病，且主要发生在小腿部位(80%)，NLC与饮酒、长时间站立或久坐、代谢综合征等关系密切[3-4]。本研究中4例患者2例为青年男性，2例为老年女性，4例患者病史为1月到13年，均表现为睡眠中发生的固定于一侧下肢的痛性痉挛。病例1和2为癫痫患者，曾经将下肢痛性痉挛发作误诊为局灶性癫痫发作。检索文献，尚未见癫痫共病NLC的报道。本研究4例患者累计监测到NLC发作9次，肌电爆发波幅在30～220 μV，持续时间11～51 s，发作持续时间相对较长，发作期脑电图无癫痫样放电，是其与癫痫发作不同之处。ICSD-3有关NLC的诊断标准[5]如下：①下肢肌肉僵硬或紧张伴随疼痛感；②上述症状发生在卧床期间（清醒或睡眠）；③局部的按摩或伸展缓解。本研究4例患者均符合上述诊断标准。

目前有关NLC的诊断完全依赖临床症状学，笔者认为，也许与NLC发作期睡眠监测电生理数据缺乏有关，NLC的神经电生理特点需要进一步总结，以完善NLC诊断标准。病例1既往诊断为癫痫，多次接受24 h-V-EEG监测曾出现数次下肢痛性痉挛，结合同步电生理改变判定为“非痫性事件”。病例2、3、4在PSG中共监测到47次肢动发作，在肢动发作时段常伴有频繁微觉醒发生，睡眠结构紊乱，以入睡后4 h内（85.1%）、晨起前1 h（12.8%）多发，后半程睡眠中肢动发作明显减少，睡眠结构恢复；2次（4.3%）发生于REM期，6次（12.8%）发生于N1期，39次（83.0%）发生于N2期。本研究监测到病例1、2、3下肢痛性痉挛累计发作9次，7次（7/9）发生于N2期，N1期、REM期各发生1次，发作期均未见大脑皮层异常放电证据，提示夜间下肢痛性痉挛非大脑皮层起源，发作期肌电图为下肢非周期性爆发性肌电活动，肌电活动波幅为30～220 μV，持续时间为11～51 s。病例4未监测到痛性痉挛发作，但监测到24次孤立性肢动，8次周期性肢动（periodic limb movements, PLMs），总结NLC患者发作间期的PSG特点对检查当日未出现痛性痉挛发作患者的诊断具有重要意义。因此，仔细询问病史，监测期间合理的放置肌电电极对于各种发作性疾病的诊断和鉴别诊断至关重要[6-7]。夜间下肢痛性痉挛的电临床特点及其发生机制尚需大样本研究进一步明确。

NLC最易被误诊为低钙性抽搐、不宁腿综合征（restless legs syndrome, RLS）等[8-9]。RLS常表现为夜间卧床时出现双下肢不适感、有强烈的活动下肢的愿望，少有疼痛和肌肉痉挛，常表现为发生在N1期的PLMs[10]。其次，与Isaacs综合征、Morvan综合征或痉挛-束颤综合征等原发性周围神经过度兴奋综合征鉴别时，需要行针电极肌电图检查，受累肌肉的自发性肌电活动提示其发作期症状为束颤、肌颤搐或痉挛[11]，而NLC 无上述肌电图特点。因此，根据本研究的病例特点和目前有关NLC的研究，笔者提出NLC的诊断标准如下：①突发的下肢抽搐或僵硬感，伴随剧烈疼痛，症状固定于一侧下肢，多在腓肠肌；②大多数发作均出现在夜间睡眠中，每晚发作0次到数次，导致患者痛醒，发作期意识清楚，疼痛持续数秒至数十分钟；③患者试图活动或拉伸痛侧肢体缓解疼痛；④V-EEG-PSG提示为单侧下肢痛性痉挛发作，多发生在N2期，肌电活动波幅为30～220 μV，持续时间为11～51 s，发作期伴随觉醒脑波，无癫痫样放电，常合并夜间肢动，亦多在N2期。

国内NLC相关报告罕见，可能是由于：①医务人员对NLC认识不足；②患者对症状耐受程度较高。虽然NLC无致死性、致残性，但由于剧烈疼痛持续时间长且于夜间发作，严重干扰患者正常睡眠和白天活动，使患者感到焦虑，一些患者由于夜间抽痛甚至恐惧睡眠[12]。目前，尚没有充分的证据表明某些药物对NLC有确切的疗效[13]。本研究4例患者接受睡前小剂量维拉帕米治疗均有效，与既往研究结果一致[14]，但考虑到该药对心脏的影响，服药期间定时复查心电图实属必要。未来，研究可将诸如加巴喷丁、镁剂等安全性更高的药物尝试用于NLC的治疗[15-16]。