有毒中药饮片研究现状及管理策略探讨*

党全伟，刘淑钰，孟 菲，马 静，杨国营，李学林，王盼盼

(1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000； 2.河南中医药大学，河南 郑州 450046)

有毒中药饮片是中药的重要组成部分，临床应用历史悠久[1]。近年来，大量临床研究充分证实有毒中药饮片治疗癌症、肿瘤、风湿等疾病疗效较好[2-3]，但使用中存在较高的安全风险。有毒中药饮片作为中医辨证论治、防病治病的特殊商品，其管理是当前现代化医疗体系管理的重要内容[4]。有毒中药饮片既不等同“毒性中药”，也与普通中药饮片有明显差异。为了保障有毒中药饮片规范使用，少数医疗机构尝试探索管理措施，在一定程度上改善了有毒中药饮片不合理用药问题[5]。同时，《中药新药质量研究技术指导原则(试行)》[6]等文件的出台也对含有毒性药材的制剂管理做出规定，以促进临床安全用药。但目前针对有毒中药饮片的定位依旧模糊，未能形成统一的管理办法，管理内容存在诸多缺失，亟需高效化、科学化管理方法的探索。本研究对有毒中药饮片的管理现状及特点进行了研究与分析，提出了参照现代高危药品管理理念对有毒中药饮片进行分级管理的方法，为有毒中药饮片管理提供参考依据。

1 有毒中药饮片的管理现状

自古以来，有毒中药饮片在治疗各科疾病中疗效显著，但临床应用时常伴随较高的用药风险。《诸病源候论》记载：“凡药云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人。”[7]因此，古人积累了丰富的识毒、用毒、减毒经验以保障有毒中药饮片临床应用的有效性与安全性。随着时代的发展，中医、中药分家，建立、完善中药管理制度是社会精细化分工发展的结果，也是中药学现代化发展的自我完善，可为规范临床诊疗行为、促进中药健康发展提供支撑。

从医疗机构管理、使用有毒中药饮片方面来说，目前国家层面仍缺乏明确的管理办法。为了保障医疗机构安全用药、规范医疗行为，少数医疗机构依据自身采购的有毒中药饮片品种制定了医院内部的管理措施，包括编制分类管理目录、周转库管理、设置防误机制等，在一定程度上促进了有毒中药饮片的规范应用[8]。然而，多数医院对有毒中药饮片的管理处于缺失状态，存在较大的用药安全隐患。基于对有毒中药饮片的认识定位不清、概念交叉、分级不明，目前其管理方法主要存在以下问题：①贮存存放专属区域缺失；②专用毒性分级警示色标管理标签缺失；③专人、专柜、专锁、专账、专称、专区管理缺失；④超剂量或配伍禁忌等用药规则缺失；⑤调剂及用药交代缺失，操作规范性有待进一步改善等。今后需围绕有毒中药应用全流程开展精细化管理。

从制剂研发方面来说，已发布的文件中针对有毒中药饮片的管理规定存在定位模糊问题。如：①《中药新药质量研究技术指导原则(试行)》指出：“处方中若含有毒性药味时，应结合毒理学研究结果合理分析内源性毒性情况。”[9]该处中“毒性药味”范围模糊。②《食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告(2018年第19号)》规定：“处方中含法定标准中标识有‘剧毒’ ‘大毒’及现代毒理学证明有明确毒性的药味，需报送资料项目……”[10]该处限定的管理品种类型为“剧毒”等药味，而2020版《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)并未采用“剧毒”描述；同时，现代毒理学所采用的提取方法、给药方法与给药模型等的多元性导致目前对部分毒性药味的认识可能存在较大争议[11]。③《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》附件2《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》规定：“处方中含有分类为大毒药材的口服制剂，有毒药材……现代研究发现有严重毒性的药材(如马兜铃酸)，申请改剂型或仿制，必须提供安全性研究资料。”[12]该处限定的管理品种与《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》中所限定的品种既有交叉又有区分，同时对现代药理学中毒性药材研究的认识与定位也相对模糊。从上述管理规定可以看出，目前针对有毒中药饮片存在认识不足、定位模糊与管理混乱等问题，故亟需制定科学、标准、统一的管理条例。

2 有毒中药饮片的毒性研究现状

2.1 有毒中药饮片毒性客观化与量化标准研究

古人对毒性的研究源于直接的临床诊疗观察，历代本草专著中药物的毒性记载可为当前临床用药提供警示性参考。目前，较多学者已开展毒性基础研究，主要包括毒性质量标志物研究、毒理基因组学研究、半数致死量法毒性分级、多项指标综合分级法等[13-16]，在一定程度上揭示了中药毒性科学内涵。然而，受中药材自身复杂性、提取方法、给药途径等因素影响，现代研究结果难以与传统毒性认识进行有效对接，不同方法所得结论存在偏差[11, 17]。因此需构建一套统一的、客观化与可量化的中药毒性研究方法体系。

2.2 有毒中药饮片生品与炮制品的毒性变化研究

对于有毒中药饮片，古人积累了丰富的炮制经验以达减毒增效目的。炮制前后，饮片的物质基础种类及含量会发生变化。如：《中国药典》2020版记载川楝子有小毒[18]，而现代研究表明川楝子毒性物质基础为川楝素，炮制后川楝素的肠吸收动力学发生改变，对肝肾的影响减弱，毒性降低[19-20]。但是，目前《中国药典》及各省《炮制规范》中针对有毒中药饮片生品与炮制品的毒性描述均为“有小毒”，不能精准反映炮制品毒性信息，故需对中药炮制品“炮制方法—用法与用量—物质基础—生物效应—毒性分级”的内在规律进行系统研究，明确不同炮制品种的毒性分级，从而为制定有毒中药品种目录提供科学依据。

2.3 现代研究新发现的中药饮片毒性与品种

古人受技术水平、临床实践和研究思维的限制，对药物的毒性认识存在一定的不足。随着中药的广泛应用和现代技术的发展，研究者对中药品种毒性的认识逐步扩展。一方面体现在原先不作为有毒中药的品种经现代研究证实具有致毒作用，如马兜铃、何首乌、补骨脂等；另一方面体现在原先作为有毒中药的品种难以基于现代研究有效证实其具有致毒作用，如贯众在药用范围内未观察到明显毒性作用，其毒性物质基础及作用机制尚不明确[21]。因此，需要基于传统中医药理论开展中药“毒性分级—毒性特征—用毒—防毒—解毒”系统研究[22]，从而为有毒中药饮片的纳入提供基础支撑。

3 有毒中药饮片的概念与分级

依据古人用药经验和现代药物毒性研究结果可知，有毒中药饮片不仅区别于“毒性中药”，而且与普通中药饮片的临床作用特征有明显差异。通过检索关键词“毒性中药”“有毒中药饮片”可发现，目前这两者的概念模糊，品种区分混乱、名词术语使用不规范[23-25]。国务院于1988年发布的《医疗用毒性药品管理办法》(国务院令第23号)中明确指出：“毒性中药”包括28种毒性中药品种；毒性药品的定义为毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品[26]。在临床实际管理中已将毒性中药按照特殊药品进行管理。可见，毒性中药概念、定位、管理办法已经明确，但是，有关有毒中药饮片的概念、定位及管理办法等问题亟待解决。

在对有毒中药饮片文献研究的基础之上，本研究采用面向相关医院征集专家的方式成立专家组成员，由全国28家大型中医医疗机构组成的专家成员对有毒中药饮片的概念进行深入研究与论证，最终确定有毒中药饮片的定义是在正常用法、用量情况下，容易对患者机体造成不同程度伤害或死亡的中药饮片；并将其毒性分级分为有大毒、有毒和有小毒，品种涵盖范围主要包括除《医疗用毒性药品管理办法》中涵盖的毒性中药品种外、《中国药典》及各省中药饮片炮制规范等中收载的标示有毒性的中药饮片。

针对有毒中药饮片品种的筛选，本研究主要涵盖《临床中药学》、医保目录及全国28家大型中医医疗机构药品采购目录中的中药饮片品种。若中药品种在14家以上中医医疗机构中均有使用则纳入临床常用有毒中药饮片品种范围[27]。此外，也将2020版《中国药典》中收载的除“毒性中药”以外标注有毒性的中药饮片纳入有毒中药饮片范围，最终共筛选得到88种有毒中药饮片，其中有大毒3种，有毒48种，有小毒37种，见表1。

表1 有毒中药饮片品种及分级一览表

4 有毒中药饮片的管理策略探讨

根据有毒中药饮片的特征和既往的应用经验可知，较普通中药饮片而言，有毒中药饮片的用药风险较高，其特点与当前的高危药品相似，因其毒性大小不同，可借鉴高警示药品“金字塔式”管理模式来制定管理策略。高警示药品的定义最初由美国医疗安全协会提出，指如若使用不当会对患者造成严重伤害或死亡的药物[28]。我国专家组在此基础上采用德尔菲法制定了《高危药品分级管理策略及推荐目录》[29]，有效提高了临床对高危药品使用的安全性。基于此，针对有毒中药饮片的管理可借鉴高危药品分级管理策略，采用ABC三级进行分级管理，管理分类与范围如下。A级：有毒中药饮片管理的第一层(最高级别)，“有大毒”中药饮片危险系数高，可能对患者身体造成严重伤害或死亡，按照A级进行管理。B级：有毒中药饮片管理的第二层，“有毒”中药饮片危险系数低于A级，可能对患者身体造成中度伤害，按照B级进行管理。C级：有毒中药饮片管理的第三层，“有小毒”中药饮片危险系数最低，可能对患者身体造成轻度的伤害，按照C级进行管理。

在确立对有毒中药饮片进行分级管理基础上，参考《医院中药饮片管理规范》[30]、《中药饮片临床应用规范》[31]、《中国高警示药品临床使用与管理专家共识(2017)》[32]中的诸如对人员要求、采购、验收、储存、调剂、审核、应用、标识、信息反馈与培训考核等基本管理规定，制定能够体现有毒中药饮片安全性的特殊管理措施。(1)A级有毒中药饮片管理措施：①应有专用药柜或专区贮存，药品储存处有明显专用标识。②药师调剂A级有毒中药饮片单剂质量误差应当在±2%以内，每剂药总量的误差在±5%以内；在药品内包装上进行毒性标识；处方双人复核，药品核发人、领用人在专用领药单上签字后发药。③医师开具A级有毒中药饮片，应严格遵照《中国药典》及各省市中药饮片炮制规范相关饮片下的给药途径和给药剂量。如病情确需超给药途径和超给药剂量使用，医师应双签字确认。④药师和护士核发A级有毒中药饮片应进行专门的用药交代。(2)B级有毒中药饮片管理措施：①药库、药房等药品储存处有明显专用标识。②药师调剂B级有毒中药饮片单剂质量误差应当在±2%以内，每剂药总量的误差在±5%以内；在药品内包装上进行毒性标识；处方双人复核后发药。③医师开具B级有毒中药饮片，应严格遵照《中国药典》及各省市中药饮片炮制规范相关饮片下的给药途径和给药剂量。如病情确需超给药途径和超给药剂量使用，医师应双签字确认。④药师和护士核发C级有毒中药饮片应进行专门的用药交代。(3)C级有毒中药饮片管理措施：①药库、药房等药品储存处有明显专用标识。②医师开具C级有毒中药饮片，应严格遵照《中国药典》及各省市中药饮片炮制规范相关饮片下的给药途径和给药剂量。如病情确需超给药途径和超给药剂量使用，医师应双签字确认。③药师和护士核发C级有毒中药饮片应进行专门的用药交代。

5 小 结

有毒中药饮片管理办法的提出对于促进中药临床安全用药意义重大。本文基于有毒中药饮片特点，在对管理现状与研究现状分析的基础上提出ABC三级管理方法，为促进其规范管理提供依据。今后还需进一步围绕标识设计、管理条例、检查与考核、应急方案、目录调整等内容进一步开展研究，加强有毒中药安全风险防控体系与信息化建设，并在临床实践中不断创新管理办法。在此过程中，科学研究是分级管理方法的重要前提和支撑，当前有毒中药饮片的毒性研究较为薄弱，毒性认识仍局限于古人的经验总结，需要借助现代药物分析技术手段，明确有毒中药饮片的毒性特征，以及不同炮制品的毒性分级、毒性成分含量、适用人群、配伍禁忌、安全使用范围等，并针对新发现的具有肝、肾毒性潜在风险的中药饮片品种进一步开展“综合征—物质基础—毒性—有效性”系统研究[33]，以便为完善和修改管理办法、制定品种目录修订原则提供重要依据。