疏肝滋阴降火方治疗女童特发性中枢性性早熟阴虚火旺兼肝郁证的疗效及对中医证候、子宫卵巢容积、性激素的影响*

张晓莹，马书鸽，潘碧琦，刘嘉芬

(广东省妇幼保健院中医科，广东 广州 501010)

性早熟是目前儿科内分泌领域的热点疾病之一，其日益增长的发病率及低龄化的特点，引起了大家的广泛关注。相关研究资料显示，性早熟在国外的发病率约为1/10 000[1]，女性患儿发病率为男性患儿的5～10倍[2]。性早熟分为中枢性性早熟和外周性性早熟，其中80%以上的女性患儿属于特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[3-4]。性早熟的发生可能与环境的污染、化学物品的使用、饮食结构的失调、不良的生活习惯等密切相关[5]。该病不仅会影响患儿的成年终身高，还会让患儿产生自卑、抑郁等心理问题，影响其身心健康。因此，及早发现、及时治疗非常关键。ICPP药物治疗的目标是控制和减缓性腺发育速度，延缓骨骺过早闭合，最终改善患儿成年身高，同时纠正患儿心理状态。近年来，中医药已被广泛用于性早熟的治疗，中医辨证论治该病疗效明确，价格低廉，不良反应报道少，具有一定的优势[6-8]。2019年1月—2020年12月，笔者采用疏肝滋阴降火方治疗女童ICPP阴虚火旺兼肝郁证30例，总结报道如下。

1 一般资料

选择广东省妇幼保健院中医科门诊诊治的阴虚火旺兼肝郁型ICPP女童60例，按随机数字表法分为对照组和治疗组各30例。治疗组中，年龄最小5岁8个月，最大9岁6个月，平均(7.25±1.43)岁；病程1个月～2年，平均(6.53±1.75)月；乳房Tanner 分期[9]为B2期者18例，B3期者11例，B4期者1例。对照组中，年龄最小6岁2个月，最大9岁9个月，平均(7.18±1.47)岁；病程1个月～2年3个月，平均(6.60±1.73)月；乳房Tanner分期为B2期者15例，B3期者13例，B4期者2例。两组患儿一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获广东省妇幼保健院医学伦理委员会批准。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

参照2015年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的《中枢性性早熟诊断与治疗共识》[10]拟定女童性早熟诊断标准。①8岁前出现乳房硬结等第二性征发育或10岁前出现月经初潮。②身高年增长率高于正常儿童，线性生长加速。③性腺增大。妇科B超提示女童子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径大于4 mm的成熟卵泡。④骨龄比实际年龄大1岁以上。⑤下丘脑-垂体-性腺轴功能启动：血清性激素显著上升，达青春期水平。

2.2 中医辨证标准

参照《中医儿科临床诊疗指南性早熟 (修订)》[11]及《中医儿科学》[12]拟定阴虚火旺兼肝郁证的诊断标准。女童提前出现乳房发育，乳房硬结，可有乳房胀痛；阴道分泌物增多，阴唇发育并有色素沉着；伴有情绪抑郁或烦躁易怒，潮热盗汗，五心烦热，口干口苦，睡眠欠安，小便短黄，大便干结；舌红苔少，脉细数。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合西医诊断标准和中医辨证标准者；②年龄5～10岁、发病年龄<8岁者；③无促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)的使用禁忌证者；④既往未接受过任何中西医治疗者；⑤监护人签订知情同意书。

3.2 排除病例标准

①中枢神经系统器质性病变及原发性甲状腺机能减退而导致的中枢性性早熟者；②外周性性早熟者；③单纯乳房发育等不完全性早熟者；④对本研究治疗药物成分过敏者。

4 治疗方法

治疗组给予中药疏肝滋阴降火方治疗。基础方：生地黄10 g,牡丹皮10 g,泽泻10 g,茯苓15 g,山茱萸10 g,柴胡10 g,墨旱莲10 g,知母10 g,黄柏8 g,山药10 g,鳖甲10 g,郁金10 g,甘草片6 g。加减：乳房胀痛者，加橘核6 g，夏枯草10 g，荔枝核10 g；阴道分泌物多者，加绵萆薢10 g，芡实10 g；出汗明显者，加煅牡蛎20 g，浮小麦15 g。1 d 1剂，水煎至200 mL,分早晚2次温服。

对照组给予注射醋酸曲普瑞林冻干粉针(由益普生法国生物技术公司生产，批准文号H20140298，3.75 mg/支)，100 μg /kg，每4周肌内注射1次。根据患儿的第二性征发育程度和生长速率进行用药剂量的调整[13]。

两组均以3个月为1个疗程，连续治疗2个疗程。

5 观测指标及方法

5.1 中医证候积分

观察两组患儿治疗前后发育情况，记录乳房Tanner分期、卵巢容积、急躁易怒、口干口苦、烦热盗汗、阴道分泌物、大便等证候的变化，根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]和《中医儿科学》[12]拟定阴虚火旺兼肝郁证的中医证候评分表。乳房发育B1期计0分，B2期计1分，B3期计2分，B4期计3分；1 mL<卵巢容积≤2 mL 计1分，2 mL<卵巢容积≤3 mL计2分，卵巢容积>3 mL计3分；其余诸项根据程度计分，正常计0分，轻度计1，中度计2分，重度计3分。

5.2 子宫、卵巢容积

治疗前后两组患儿均行B超检查，比较子宫、卵巢容积的变化。

5.3 血清LH、FSH、E2水平

治疗前后抽取两组患儿静脉血，采用放射免疫法检测促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)水平。

6 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]自拟中医证候疗效标准。显效：乳房缩小至B1期，阴道分泌物消失，子宫、卵巢容积明显缩小，中医证候明显改善，证候积分减少≥70%。有效：乳房明显缩小，阴道分泌物减少或消失，子宫、卵巢容积缩小，中医证候好转，证候积分减少≥30%～<70%。无效：第二性征继续发育，中医证候无明显改善，证候积分减少<30%。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u=1.42,P>0.05,差异无统计学意义，表明两组疗效相当。见表1。

表1 两组ICPP阴虚火旺兼肝郁证女童疗效对比 例

8.2 两组治疗前后中医证候积分对比

治疗后，治疗组各项证候积分均较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组仅乳房发育、阴道分泌物、卵巢容积积分较治疗前减少(P<0.05)。两组治疗后在乳房发育及阴道分泌物方面差异均无统计学(P>0.05)，但治疗组在改善急躁易怒、烦热盗汗、口干口苦、大便干结及卵巢容积方面均优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组ICPP阴虚火旺兼肝郁证女童治疗前后中医证候积分对比 分，

8.3 两组治疗前后子宫、卵巢容积对比

治疗后，两组子宫、卵巢容积均较治疗前减小，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组卵巢容积较对照组差异有统计学意义(P<0.05)，但子宫容积对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组ICPP阴虚火旺兼肝郁证女童治疗前后子宫、卵巢容积对比

8.4 两组治疗前后血清LH、FSH、E2水平对比

治疗后，两组LH、FSH、E2水平均较同组治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；LH、FSH下降幅度两组间对比差异无统计学意义(P>0.05)，E2下降幅度治疗组优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组ICPP阴虚火旺兼肝郁证女童治疗前后LH、FSH、E2水平对比

9 讨 论

特发性中枢性性早熟儿童的下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动，下丘脑分泌大量的促性腺激素释放激素(GnRH)，从而刺激垂体分泌促性腺激素(FSH、LH)，进而通过血液循环调节性腺类固醇激素的产生和配子发生，促使性腺和性器官的发育、第二性征的出现[15]。过早的性征出现和生殖器官发育会给未成熟孩子带来一定的心理问题[16]；同时，受体内性激素的影响，骨骼成熟较快，骨骺提前闭合，可影响孩子的成年终身高；因此，有效治疗ICPP是临床急待解决的问题。目前治疗ICPP的一线药物是GnRHa[17]，可以抑制或延缓性发育，延缓骨的生长[18-19]，但因价格昂贵，治疗疗程长，且关于其改善ICPP患儿最终成年身高的报道不一[20-23]，故普通家庭一般难以坚持，依从性比较差。

中医古籍中无性早熟相关病名记载，可根据其临床症状将其归属于“乳疬”范畴。该病病位在冲任，与肝、肾密切相关。小儿为稚阴稚阳之体，肾常虚。现今家长们常给予小儿一些营养滋补之品，过食膏粱厚味、激素类食物使营养过剩而致肾气充盛，气有余而生火，火旺而耗伤肾阴，阴不潜阳则肾中阴阳失于平衡，而致相火过旺，火热伤及冲任而天癸早至。水不涵木，影响及肝，再加上小儿“肝常有余”，则易出现烦躁、抑郁的状态，影响肝的疏泄，使气机郁滞、经络疏利不畅，结于乳房而见乳核；郁久化火，灼伤血络，冲任失调，而见天癸早发。故笔者发现临床中ICPP患儿阴虚火旺兼肝郁证最为常见，治疗宜以滋阴补肾降火、疏肝解郁散结为主。疏肝滋阴降火方是在知柏地黄丸基础上化裁而成。方中去滋腻之熟地黄，改以生地黄为君药，清热凉血，滋阴生津，更适合小儿体质。山药益气养阴，补脾固肾；山茱萸补益肝肾；柴胡疏肝解郁，畅达气机。3味药共为臣药。茯苓健脾利水，牡丹皮清泻肝火，泽泻利湿而泻肾火。盐知母可导药下行，清相火，滋肾阴；盐黄柏清热燥湿。此两药相须为用，可增强滋肾泻火的功效。鳖甲性味咸寒，寒能滋阴潜阳，咸能软坚散结。墨旱莲清热养阴，滋养肝肾。《本草经疏》：“郁金能降气，气降即是火降，而共性又入血分，故能降下火气，则血不妄行。”郁金既可清心解郁，又可助柴胡以疏肝行气。上述8味药共为佐药。使以甘草片调和诸药。全方共奏滋阴清热、疏肝降火之功效。

研究[24]显示，滋阴降火中药能减少下丘脑GnRH的功能神经元活动，使下丘脑GnRH、垂体FSH和LH水平降低，从而使下丘脑-垂体-性腺轴功能受抑。徐雯等[25]发现加减知柏地黄丸可防止性早熟模拟小鼠的阴道开口提前，减缓小鼠子宫、卵巢质量的增加，降低LH和E2水平。本研究结果表明，两组所用方法治疗女童阴虚火旺兼肝郁证ICPP均取得不错的疗效，疗效无统计学差异，但治疗组所用疏肝滋阴降火方在改善急躁易怒、烦热盗汗、口干口苦、大便干结等中医证候方面效果明显优于对照组的醋酸曲普瑞林，体现了中医辨证论治的优势。该方能有效控制第二性征发育，使乳房硬结消失或缩小，减少阴道分泌物，使子宫、卵巢回缩，血清FSH、LH、E2水平明显下降，并且在改善卵巢容积、降低E2水平方面优于醋酸曲普瑞林，说明其对ICPP女童的下丘脑-垂体-性腺轴有抑制作用，能在一定程度上延缓性发育。