联合检测TC、HDL-C和NLR在乳腺纤维腺瘤筛查中的临床意义

杨啸晓 张硕 王聪 陈世良 孙明洪 章浙忠

乳腺纤维腺瘤是常见的妇科良性肿瘤，20～40岁女性群体发病率最高[1]。早期发现经手术治疗后对患者多无明显影响，如果延误治疗，恶变率为0.12%～0.30%，且多为小叶原位癌[2-3]。目前临床上对于乳腺纤维腺瘤的诊断多依赖影像学检测结果，但肿瘤体积微小时常被患者或者体检医师忽略，待触诊能够发现时，肿瘤体积多已较大，转为恶性肿瘤的概率大大增加。因此，寻找简单、快速、敏感的指标，帮助临床医师早期诊断乳腺纤维瘤具有重要意义。此前有研究将中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）描述为潜在的炎症指标[4-6]，并已用于评估恶性肿瘤患者的预后，例如胃癌[7]、肺癌[8]、乳腺癌[9]和胰腺癌[10]。然而，关于NLR在乳腺纤维瘤中的应用，尤其是血脂指标联合筛查和诊断乳腺纤维瘤的研究报道较少。笔者通过检测乳腺纤维腺瘤患者的TC、HDL-C和NLR水平，探讨3项指标在筛查中的临床意义，以期为乳腺纤维腺瘤的早期临床筛查提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年1月至2021年10月浙江省中医院收治的乳腺纤维腺瘤患者118例，均为女性，年龄29～67 岁，中位年龄44（35，53）岁。纳入标准：（1）均经手术病理检查证实为乳腺纤维腺瘤、乳腺结节，影像学资料完整；（2）在本次入院前未在其他地方接受过治疗；（3）均有以下检验结果：TC、TG、HDL-C、LDL-C、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）、糖类抗原 15-3（carbohydrate antigen 15-3,CA15-3）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125,CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、PLT。排除标准：（1）严重心血管疾病患者；（2）合并有乳腺叶状肿瘤、乳腺癌、其他恶性肿瘤患者；（3）患有脂肪性肝病、肝硬化、胰腺炎、肾脏病等影响脂类代谢疾病的患者。并选取同期年龄匹配的女性健康体检者197名作为健康对照组，年龄27～68岁，中位年龄43（37，52）岁。健康对照组排除标准：（1）血脂异常者，即符合《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中以下一项或多项标准[11]：①TC≥5.20 mmol/L；②TG≥1.70 mmol/L；③HDL-C＜1.00 mmol/L；④LDL-C≥3.40 mmol/L；⑤载脂蛋白 A1（apolipoprotein A1,apoA1）正常参考值为1.2～1.6 g/L，载脂蛋白B（apolipoprotein B,apoB）正常参考值为0.80～1.10 g/L，检测结果未在此范围内者；（2）有恶性肿瘤者。两组对象年龄比较差异无统计学意义。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有对象均知情同意。

1.2 方法 乳腺纤维瘤患者于住院手术前1周内、健康对照组于体检时抽取清晨空腹外周静脉血5 ml，其中血清红管 3 ml，全血紫管 2 ml；TC、TG、LDL-C 和HDL-C测定采用全自动生化分析仪（罗氏公司，Cobas 8000）；中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、PLT测定采用全自动血细胞分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司，UniCel DxH 800）；AFP、CEA、CA125、CA15-3、CA19-9测定采用全自动化学发光免疫分析仪（美国雅培公司，i2000SR），以上检测所用试剂均为原装配套试剂。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。使用二元logistic回归分析预测发生乳腺纤维腺瘤的危险因素；绘制ROC曲线评估各指标筛查乳腺纤维腺瘤的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组对象各项指标的比较 两组对象血清TG、AFP、CA125、CA19-9水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），乳腺纤维瘤组 TC、HDL-C、LDL-C、CA15-3水平显著低于健康对照组，而CEA、NLR、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）水平均高于健康对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组对象各项指标的比较

2.2 发生乳腺纤维腺瘤的危险因素分析 以是否发生乳腺纤维腺瘤为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的变量为自变量，采用二元logistic回归分析。结果显示，TC为发生乳腺纤维腺瘤的保护因素，HDLC、NLR为发生乳腺纤维腺瘤的危险因素（均P＜0.05），见表2。

表2 二元logistic回归分析

2.3 TC、HDL-C、NLR及3项指标联合检测诊断乳腺纤维瘤的效能分析 TC、HDL-C、NLR 3项指标联合检测时诊断效能优于单独检测，联合诊断的灵敏度为0.568，特异度为0.842，见表3和图1。联合检测方程：

表3 TC、HDL-C、NLR及3项指标联合检测诊断乳腺纤维瘤的效能分析

图1 血清TC、HDL-C、NLR诊断乳腺纤维瘤的ROC曲线

3 讨论

良性的乳房病变在女性中很常见。在这些病变中，乳腺纤维腺瘤最常见[12]。有研究表明，大约有50%的30岁以上女性会出现良性乳腺肿瘤，其中只有20%会出现症状[12]。此外，患者注意到乳房有可触及的肿块，在影像学检查结束并且没有作出诊断之前，他们在日常活动中有可能会出现焦虑等现象[13]。目前对于患者乳腺纤维腺瘤的进展检测方式局限于病理活检和影像学检查，病理活检对患者造成损伤，而影像学检查不仅存在射线损伤，而且给患者造成了较大的经济负担。因此，寻找其他简便有效的指标，对于患者的早期筛查及病情判断具有积极意义。

脂质和脂蛋白代谢异常与多种疾病有关。脂质和癌症发生的相关性已有较多研究报道[14-18]；还有研究表明，血脂能调节先天性和适应性免疫反应，并且可能具有抗氧化、抗凋亡和抗炎特性[19]，促进肿瘤的发展[20]。本研究发现，乳腺纤维腺瘤患者的血清TC水平低于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。笔者认为其原因在于TC为合成细胞膜的重要成分，也是重要的供能营养物质，乳腺纤维腺瘤细胞在快速增殖过程中消耗了大量的TC，这与慕玉东等[21]研究一致，他们认为乳腺纤维腺瘤进展过程中需要分解TC保持供能，导致血清中TC水平降低。二元logistic回归分析结果显示，TC是乳腺纤维腺瘤的保护因素，因此，乳腺纤维腺瘤的发生有可能与患者TC水平降低有关。HDLC参与磷脂和胆固醇的逆转运，而关于HDL-C与乳腺纤维腺瘤之间关系的报道较少，本研究结果显示HDLC是乳腺纤维腺瘤的危险因素，提示HDL-C在乳腺纤维腺瘤的发展过程中可能具有重要的临床意义。

NLR反映了全身炎症反应和免疫反应之间的平衡。作为炎症标志物，NLR在肿瘤筛查中的作用已被多次报道。Lalosevic等[22]收集了300例大肠癌和300名志愿者的术前NLR数据，结果显示NLR可能是诊断大肠癌的标志物。Adhyatma等[23]分析了298例前列腺穿刺患者的数据，发现只有NLR可以作为预测前列腺癌的重要炎症标志物。在另一项研究中，发现高NLR和PLR水平与急性缺血性脑卒中患者的高死亡率相关[24]。

本研究结果表明，乳腺纤维腺瘤患者NLR明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。笔者认为乳腺腺泡内的淋巴细胞、中性粒细胞引发炎症反应导致抗凋亡蛋白过度释放，从而抑制炎症细胞凋亡，这与熊凌风等[25]发现炎症微环境会促进肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移等过程的研究是一致的。笔者推测乳腺纤维腺瘤患者体内炎性微环境的存在是致使乳腺组织细胞异常增生导致纤维腺瘤发生、发展的原因之一。NLR不但具有获取简便，不额外增加检测费用、临床可操作性强等优点，而且可反应机体免疫系统的状态，比中性粒细胞、淋巴细胞等白细胞参数更稳定。因此，NLR在乳腺纤维腺瘤筛查中可能具有重要的临床意义。

本研究结果还表明TC、HDL-C、NLR在筛查乳腺纤维腺瘤中作为单一指标进行时，TC的灵敏度、特异度、AUC 分别为 0.559、0.204、0.392，HDL-C 分别为0.475、0.760、0.652，NLR分别为0.602、0.679、0.652，而3项指标联合检测时分别为0.568、0.842、0.747，说明联合检测的临床价值更高。