清热化瘀方对热毒血瘀型急性ST段抬高型心肌梗死病人急诊PCI术后左室重构的影响

施雪斐，王肖龙，陈铁军，张春伶， 高俊杰

随着溶栓及介入治疗技术的发展，急性心肌梗死病人的存活率明显提高，但心肌梗死后左室重构所致的心力衰竭的死亡率仍居高不下[1]。故除了早期再灌注治疗给予冠状动脉血运重建和循环支持外，还需探索新的治疗靶点来限制心肌梗死面积，改善心肌梗死后左心室功能，延缓不良左室重构，提高生活质量。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂虽然可以有效延缓左室重构，但不能阻止心室结构的扩张和改变。近年来，中医药对急性心肌梗死后抗炎治疗的研究受到重视，中医药在一定程度上可以通过抗炎起到延缓心肌梗死后左室重构、改善心功能的作用。本研究旨在观察清热化瘀方对热毒血瘀型急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人急诊经皮冠状动脉介入(PCI)术后左室重构的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月1日—2019年12月1日在上海中医药大学附属曙光医院心血管科住院诊断为STEMI并行急诊PCI术的病人100例，随机分为中药组与对照组，各50例。中药组，男41例，女9例；年龄(57.41±15.10)岁；高血压36例，糖尿病5例，吸烟史28例，饮酒史5例。对照组，男39例，女11例；年龄(62.78±10.22)岁；高血压33 例，糖尿病8例，吸烟史35例，饮酒史6例。两组病人年龄、性别、既往疾病(高血压、高血脂、糖尿病)、吸烟史、饮酒史等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准(伦理编号：2019-681-36-01)，所有病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 STEMI西医诊断标准参考《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[2]。中医诊断标准和证候标准参照中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》关于胸痹的诊断及辨证分型标准。

1.3 纳入标准 病人性别不限，年龄18～85岁；符合中医胸痹热毒血瘀证诊断标准和西医急性心肌梗死诊断标准；发病时间在6 h以内，并于我院急诊行PCI术；病人签署知情同意书。

1.4 排除标准 病人年龄<18岁或>85岁；不符合上述中西医诊断标准；未于我院急诊行PCI术；妊娠期或哺乳期妇女；对研究药物过敏；合并有心、肺、肝、肾功能重度不全或恶性肿瘤疾病史；近期有严重创伤或行重大手术；未签署知情同意书者。

1.5 退出和终止标准 出现药物不良反应，甚至严重不良事件，导致生命危险；出现严重并发症或合并疾病，不适宜继续接受观察；入组后未规范服用药物；自愿退出研究；失访或拒绝随访。

1.6 治疗方法 参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[1]，STEMI病人急诊PCI术后收住冠心病监护病房进行持续的病情监护、治疗和专科护理，尽早启动心脏康复。所有STEMI病人均接受抗栓治疗，并根据再灌注策略选用抗血小板治疗方案。无禁忌证的STEMI病人在发病后24 h内开始进行药物治疗，如β受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂等。对照组根据治疗指南予以标准化西医治疗，中药组在标准化西医治疗基础上加用清热化瘀方，组方：黄连6 g，黄芩10 g，制大黄9 g，牡丹皮12 g，陈皮18 g，茯苓30 g，甘草12 g，丹参30 g，葛根30 g。用法用量：免煎剂，每日2次，每次1剂，开水冲服，服用时间为1个月。

1.7 观察指标 ①炎性因子：检测两组治疗前、治疗后7 d和治疗后30 d外周血中血管内皮生长因子(VEGF)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-10(IL-10)水平。②心功能检测：检测两组治疗前、治疗后7 d和治疗后30 d外周血中B型脑钠肽(BNP)水平。③超声心动图指标：检测两组治疗前、治疗1个月和随访6个月时左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVSd)、左心室射血分数(LVEF)、左心室重量指数(LVMI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)水平。

2 结 果

2.1 两组治疗前后炎性因子比较 治疗前，两组IL-6、IL-8、IL-10、VEGF、TNF-α、IFN-γ比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组治疗后30 d时IL-6、IL-8、TNF-α均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，中药组治疗后7 d时IL-6、IFN-γ均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后7 d时，中药组IL-8水平明显低于对照组(P<0.05)，治疗后30 d，中药组IL-6水平明显低于对照组，而VEGF水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后炎性因子比较[M(Q1，Q3)] 单位：pg/mL

2.2 两组治疗前后BNP水平比较 治疗前，两组BNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组治疗后7 d、30 d时BNP均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后30 d，中药组BNP水平低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后BNP水平比较[M(Q1，Q3)] 单位：pg/mL

2.3 两组超声心动图指标比较 治疗前，两组LVEDD、LVESD、IVSd、LVPWT、LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。随访6个月时，两组LVEF较治疗前明显上升(P<0.05)，且中药组明显高于对照组(P<0.05)。两组LVEDD、IVSd、LVMI、LVEDVI、LVESVI水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组超声心动图指标比较

2.4 安全性观察 治疗后两组血常规、肝肾功能等各项指标均无异常，也未出现用药后发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻等不良反应。

3 讨 论

近年来的研究表明，在不同致病因素导致的左室重构过程中，均有炎性因子的激活和炎症信号通路的改变[3]。早期的炎症反应有助于清除凋亡细胞，促进瘢痕形成，防止心脏破裂，但是过度的炎症反应将引起细胞外基质的降解和细胞凋亡，导致左室重构，进而引起心力衰竭。IL-6在促进Th0向Th17亚群分化过程中起到关键作用；IFN-γ通过促进巨噬细胞主要组织相容性复合体(MHC) Ⅱ类分子的表达，进而增强抗原递呈能力，促进Th0向Th1亚群分化；Treg通过分泌转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10，来抑制炎性免疫因子的表达。Caligiuri等[3]研究发现，IL-10通过减少低密度脂蛋白受体(LDLR)表达，间接延缓小鼠动脉粥样硬化的进程。张福春等[4]通过动物实验证实IL-6能抑制左室乳头肌收缩，且随心功能的降低，IL-6水平表达越高，导致左室功能越差。褚以德等[5]的研究发现，TNF-α、白介素-1β(IL-1β)和IL-6的高表达参与了左室重构发生发展的全过程。研究发现，急性心肌梗死后IL-8表达升高早于肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌钙蛋白I(cTnI)，认为测定外周血IL-8是诊断急性心肌梗死的一种重要方法[6]。陆钫等[7]的研究发现，VEGF诱导各种炎性因子表达，促进内皮细胞的有丝分裂，增加梗死区的血液供应，挽救心肌细胞。VEGF诱导成纤维细胞迁移加重心肌纤维化和心室重构。杨帆等[8]研究表明，外周血VEGF与LVEF呈正相关，VEGF持续明显升高且维持在较高水平的急性心肌梗死PCI术后病人心功能更好。在中药干预研究方面，张言玉[9]研究发现，活血化痰方能明显降低冠心病心绞痛病人IL-6、TNF-α的表达。郑宇昕[10]研究表明，清热化瘀方治疗后，急性冠脉综合征PCI术后病人超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6水平明显降低，认为病人热毒痰瘀症状改善的原因可能与hs-CRP、IL-6和cTnI水平的降低有关。方芳等[11]研究表明，急性心肌梗死病人采用复方丹参滴丸治疗3个月后N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、LVEDD、LVESD、IVSd、IL-6以及IL-8水平均明显降低(P<0.05)，表明长期服用复方丹参滴丸能够明显抑制老年急性心肌梗死病人PCI术后的左室重构，这可能与其降低血清IL-6、IL-8水平相关。

本研究结果显示，治疗后7 d，中药组IL-8水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后30 d，中药组IL-6水平明显低于对照组，而VEGF水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示加用清热化瘀方，不仅能够有效降低IL-6、IL-8水平，减少炎症反应，而且能够使VEGF维持在较高水平，保护心功能。

BNP可反映急性心肌梗死病人心功能改善的情况，其水平低往往反映缺血心肌细胞损伤程度较低。中药在改善急性心肌梗死后心功能的效果明显，郑宇昕等[12]研究发现，加用清热化瘀方治疗急性冠脉综合征病人30 d后BNP水平明显降低。

心肌梗死后，缺血区心肌损伤导致代偿机制的激活，心室负荷逐渐加重，随着心腔容积扩大，心室肥大，心功能不断恶化，当心室形态结构发生明显改变以后，心肌收缩力逐渐降低，这一过程称为左室重构，是导致心力衰竭发生发展的关键病理机制。Moustakidis等[13]通过连续心脏超声检查发现急性心肌梗死病人在发病后3 h内左心室腔开始扩大，提示早期左室重构的开始。本研究也发现急性心肌梗死后病人出现早期左室重构，体现为LVEDD、LVESD增大，LVEF降低。在机制研究方面，李湘海[14]研究发现，复心抑纤汤可明显降低心肌血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、心肌醛固酮、LVMI水平(P<0.01)。在临床治疗方面，杨国亮等[15]通过观察急性心肌梗死病人1周、24周的心脏超声指标变化，发现加用麝香保心丸治疗24周后LVEDVI、LVESVI、LVEF、LVMI、RWMI均优于常规治疗，表明麝香保心丸可以改善急性心肌梗死后左室重构。

本研究发现，治疗后30 d，中药组BNP水平低于对照组(P<0.05)；随访6个月时，两组LVEF均较治疗前明显上升(P<0.05)，且中药组明显高于对照组(P<0.05)。提示加用清热化瘀方能够降低远期BNP水平，并增加LVEF，改善心功能。

综上所述，清热化瘀方能进一步减轻心肌梗死后炎症反应，提高心功能，延缓左室重构，为急性心肌梗死的中医药临床治疗提供循证医学证据。