抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎病人临床和脑电图特点分析

李 京，贾 宇，李莉萍

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎中较为常见的类型，约占80%[1]。NMDAR属于离子型谷氨酸受体，在中枢神经系统突触传递、调节突触可塑性等方面起到重要作用[2]。体内抗NMDAR抗体的产生，与脑内的NMDAR结合，导致严重神经功能障碍，引起抗NMDAR脑炎的发生[1]。抗NMDAR脑炎主要表现为癫痫发作、精神行为异常、言语障碍、睡眠紊乱、自主神经功能障碍等，症状多样且具有重叠性，导致临床诊断较为困难。抗体检测为抗NMDAR脑炎诊断的金标准，除此之外，脑电图也具有特征性的辅助诊断价值[3-4]。本研究总结56例抗NMDAR脑炎病人的临床资料和脑电图数据，分析其疾病特点及电生理特征，为提高疾病诊断、早期应用免疫治疗、进而有效改善病人预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2019年1月在首都医科大学宣武医院神经内科确诊为抗NMDAR脑炎的病人56例。所有病人均符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[5]中的诊断标准，所有病人签署知情同意书。

1.2 病例资料收集 本研究属于回顾性分析。收集并分析病人的一般情况、临床特点、脑脊液、脑电图、影像学特点、治疗方法和预后情况。采用改良Rankin量表(mRS)评估病人的预后情况，将治疗后mRS评分较基线mRS评分改善≥1分定义为治疗有效。

1.3 抗体检测 应用细胞转染免疫荧光法(CBA法，EUROIMMUN，FA112d-1，德国)对56例病人的血清和脑脊液样本进行抗体检测，检测的抗体种类包括NMDAR抗体、接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体、富含亮氨酸的神经胶质瘤失活蛋白-1(LGI1)抗体、抗GABA-A/B-R抗体、抗AMPA1/2-R抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体等。

2 结 果

2.1 一般资料 56例病人中，男21例，女35例，男女比例3∶5；年龄6～72岁，中位年龄21.5岁；急性起病36例，亚急性起病20例，无慢性起病病例。所有病人无特殊既往史。

2.2 临床症状 56例病人中30例(53.57%)有前驱感染病史，前驱感染症状中以头痛最为常见，为19例，此外出现发热17例，头晕4例，咳嗽咳痰7例，恶心呕吐6例，乏力4例，腹胀腹泻2例。首发症状中，以癫痫起病22例(39.29%)，精神行为异常29例(51.79%)，表现为记忆力下降2例(3.57%)，言语障碍2例(3.57%)，不自主运动1例(1.79%)。随着疾病的发展，56例病人中43例(76.79%)出现癫痫发作，癫痫发作类型以局灶性发作继发全面强直阵挛最为常见，共36例(64.29%)；52例(92.86%)发展至精神行为异常，其中21例病人病程中出现幻觉，6例病人出现妄想，以被害妄想为主，12例病人出现攻击行为，7例表现为攻击他人，5例为自残行为；出现记忆力下降29例(51.79%)，全部表现为近期记忆力下降。16例(28.57%)出现不自主运动，其中以口舌不自主活动为主，为10例，另6例表现为肢体不自主扭动；32例(57.14%)出现言语障碍，其中言语减少19例，言语表述不清12例，重复言语2例，言语增多2例；8例(14.29%)病人出现中枢性低通气。

2.3 辅助检查

2.3.1 血液指标检查 56例病人均完善生化检查，结果提示血清免疫球蛋白G(IgG)为(11.347±2.578)g/L。电解质检测中血钠为(139.657±3.260)mmol/L，血钾为(4.022±0.402)mmol/L，电解质水平均在正常范围内。所有病人抗核抗体谱检测均为阴性。56例病人血清自身免疫性脑炎抗体检测中抗NMDAR抗体均为阳性，其中阳性42例，强阳性14例，余自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤抗体为阴性。

2.3.2 脑脊液化验 所有病人行腰椎穿刺术检查，脑脊液压力为170(60～320)mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，其中31例(55.36%)病人高于正常范围(正常值为80～180 mmH2O)。白细胞计数为14×106/L，其中32例(57.14%)病人高于8×106/L。脑脊液生化中葡萄糖为(59.143±17.412)mmol/L，蛋白为(306.61±194.45)mg/L，其中蛋白水平高于正常值7例(12.5%)。56例病人中3例(5.36%)脑脊液IgG高于正常水平。血清寡克隆区带均为阴性，脑脊液寡克隆区带阳性15例，弱阳性4例。脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测中，抗NMDAR抗体强阳性14例，阳性38例，阴性4例。

2.3.3 电生理检查 所有病人行21导联脑电图检查，发现轻度异常4例(7.14%)，中度异常32例(57.14%)，重度异常20例(35.71%)。其中出现弥漫性慢波(diffuse slow waves)21例，过度β活动(excessive beta activity，EBA)2例，极度δ刷(extreme delta brush，EDB)5例，全面性节律性δ活动(generalised rhythmic delta activity，GRDA)1例；出现癫痫样放电共13例(23.21%)，其中颞区放电8例，额区放电5例，双侧前头部放电4例，大脑半球区域2例。

2.3.4 影像学检查 所有病人均行头颅MRI检查，未见异常32例(57.14%)，单一脑区脑炎性改变11例(19.64%)，多脑区异常13例(23.21%)。其中病灶部位以额颞区及海马受累最为常见，包括额区皮层炎性病变11例，颞区皮层异常信号12例，海马区高信号7例。肿瘤筛查中3例(5.36%)病人经双附件B超发现畸胎瘤，未见恶性肿瘤。

2.4 治疗与随访 所有病人均接受一线免疫治疗，55例病人接受糖皮质激素治疗，其中30例病人在应用激素的同时联合丙种球蛋白治疗，1例病人单独丙种球蛋白治疗。2例病人应用免疫抑制剂，5例病人在药物免疫治疗的基础上联合血浆置换。48例(85.71%)病人在治疗后症状得到不同程度的改善。所有病人随访6个月至1年，其中12例(21.43%)病人病情复发，其余病人遗留轻微症状或症状完全消失。

3 讨 论

抗NMDAR脑炎最早于2007年被Dalmau 等[6]发现，是自身免疫性脑炎最常见的类型。既往研究报道，该病以青年女性最为常见[7]，病情发展多为急性起病，一般在2周内达到高峰[5]。国外研究提示59%的抗NMDAR病人合并肿瘤，以生殖系统肿瘤常见[8]。我国14.3%～47.8%的青年女性抗NMDAR脑炎病人肿瘤筛查发现卵巢畸胎瘤[5]。本研究中报道的56例病人中，女性多见，男女比例为3∶5，64.29%的病人为急病起病，其次为亚急性起病。肿瘤学检查中有3例病人发现良性畸胎瘤，有待于进一步随访观察，预防疾病进展过程中肿瘤的发生。

抗NMDAR脑炎可有前驱感染史，临床表现多样。Iizuka等[9]将抗NMDAR脑炎的临床表现分为5期，包括前驱期、精神症状期、无反应期、运动过多期、缓解恢复期。本研究中53.57%的病人具有前驱感染病史，前驱症状以头痛最为常见。临床症状总结发现，很多病人并未出现典型的5期临床表现。首发症状中，以癫痫起病和精神行为异常最为多见。Dalmau等[10]发现抗NMDAR脑炎病程中的癫痫发作中约60%表现为全面性强直阵挛发作。本研究结合临床痫性发作表现及脑电图放电特征，发现43例(76.79%)病人出现癫痫发作，而癫痫发作类型以局灶性发作继发全面强直阵挛最为常见，占64.29%，全面性发作比例低于相关文献报道，可能与本研究应用最新的癫痫分类更为详细有关。此外，8例(14.29%)病人在病程中出现中枢性低通气，该症状的处理与病人预后及疾病的转归密切相关，因此，在病人出现严重胸闷、呼吸困难等症状时，及时进行血气分析，警惕中枢性低通气的发生。

本研究在脑电图分析中发现有5例病人出现极度δ刷，极度δ刷最早于2012年被Schmitt等[3]在抗NMDAR脑炎中描述，其表现为广泛持续的δ波(0.3～1.0 Hz)复合β波(10～20 Hz)活动。该异常现象可出现在抗NMDAR脑炎的初期或者病程的严重期，随着病人病情的恢复，极度δ刷逐渐消失，对于疾病的早期诊断具有重要的辅助价值[3，11-12]。此外，本研究中还发现弥漫性慢波21例、过度β活动2例以及全面性节律性δ活动1例。研究发现16%～63%的抗NMDAR脑炎病人可出现癫痫样放电，放电部位不固定，主要在额叶、颞叶或者海马区等[13]，本研究56例病人中出现癫痫样放电共13例(23.21%)，以颞区放电最为常见。

治疗方面目前以一线免疫治疗(糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换)为主，对于效果欠佳的病人可联合二线免疫治疗(免疫抑制剂)[5]。既往报道发现约80%的抗NMDAR脑炎病人经过合理的免疫治疗后预后良好，长期随访中12%～30%病人出现复发[5，7]。本研究中85.71%病人经过单种一线免疫治疗后症状得到不同程度的改善，21.43%的病人出现症状复发，与文献报道一致。

本研究总结了56例抗NMDAR脑炎病人的临床特点及电生理特征。抗NMDAR脑炎以青年女性较为常见，临床症状多样，以癫痫发作及精神行为异常多见，随着疾病的发展，应警惕中枢性低通气的发生。辅助检查中脑脊液可提示炎症改变，脑电图中极度δ刷对抗NMDAR脑炎的早期诊断具有重要意义，抗体检测仍为该病的诊断金标准。早期诊断、及时的免疫治疗可有效改善病人预后。