新冠病毒为何总是快人一步？

编译 莫庄非

2021年1月首现南非的新冠病毒C.1谱系当时看起来与其他变种相似，也并未传播太广泛，其基因组没有什么奇特之处。然而病毒进化得异常之快，快过地球上其他任何生物。美国巴斯大学教授埃德•菲尔（Ed Feil）致力于研究病原体进化，近期分析了新冠病毒的突变率，结果发现“SARS-CoV-2在大流行期间经历的突变数量，与人类从250万年前首次直立行走到今天所经历的突变数量一样”。

C.1谱系出现仅仅4个月后，南非遭遇由高度传播的德尔塔变体引起的第三波新冠疫情，而一支追踪该毒株的团队检测到新版本的C.1基因组发生了大量变化。他们很快发现，新版本为C.1.2变体，产生了比其他变异毒株更多的突变——阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔变体所拥有的关键突变，以及一部分与免疫逃避相关的突变，都在它身上出现了。

新变体的传播能力已经比阿尔法高了40%～60%，而阿尔法的传染性本就比原始毒株高出50%，演变成了一些流行病学家口中的“我们一生所见的最具传染性的疾病”。引起麻疹和水痘的病毒比德尔塔变体更易传播，但后者的传播速度极快，能在4天内完成从宿主A到宿主B的传播，而其他病毒至少需要10～14天时间。

新冠工厂在人体开张

只要存在易感人群，病毒就会传播、复制和变异。生命在自然选择下进化是生物学定律，正如万有引力是物理学定律一样。新冠病毒的持续传播将导致进一步变异，产生新的变种，导致更多的死亡和持续的大流行。

人类当然在努力尝试控制新冠病毒的进化。每一天，疫苗制造商、研究人员和政府都在追踪病毒变化，识别和控制新的变异，并试图减缓传播。我们开展了历史上规模最大的疫苗接种运动——疫情暴发后的两年内，39亿人接种了至少一剂新冠病毒疫苗。

然而，人类至今也未能控制住新冠病毒。SARS-CoV-2可以说是生命在自然选择下进化的一个典范，令低估自然力量的我们处于危险之中——正如我们过去曾经和未来仍将无数次经历的那样。

SARS-CoV-2 基因组由3万个碱基组成，碱基存储蛋白质指令，蛋白质负责劫持我们的细胞并产生数十亿个新病毒。

当一个人吸入SARS-CoV-2时，病毒表面的刺突蛋白会识别并附着于人体细胞的蛋白质上。虽然感染过程始于喉咙和肺部，但SARS-CoV-2最终会攻击全身的系统，包括心脏、血管、肠道和肾脏等。

附着于宿主细胞后，病毒会将其基因组——一条由3万个RNA碱基组成的单链——注入细胞内部。在那里，病毒蛋白开始重塑细胞结构以适应其大规模增殖。SARS-CoV-2的基因组就像一座工厂的建筑师兼总经理，引领协调各方工作，以制造更多病毒。

大量突变，少数幸存

每个新的病毒粒子都携带一个新复制的RNA基因组副本，并准备感染更多细胞。它们在离开宿主细胞时会触发一连串杀死后者的事件。细胞在死亡时会向免疫系统释放信号，提醒身体注意危险。在某些情况下，由此产生的针对这些信号的免疫反应——包括严重的肺损伤或细胞因子风暴——是弊大于利的。

RNA复制（前面提到的基因组副本的复制）过程中会发生错误，例如碱基被替换，或是原始序列新增或删除了一小段RNA。这些随机突变往往很细微，但可能带来严重后果。我们通常认为突变对生物体不利，例如血红蛋白基因突变导致镰状细胞病。不过突变也可以是中性甚至有益的，例如与胰岛素产生相关的某种基因突变竟使人体患糖尿病的可能性降低65%——即便他们携带肥胖等危险因素。

病毒每次感染新宿主，产生新副本，都可获得或好或坏的新突变。2021年6月，以色列魏茨曼科学研究所科研团队与其他单位合作开展计算工作，结果发现，人类每次感染SARS-CoV-2，身体都会产生10亿～1 000亿份病毒。他们还估计，每次感染期间，病毒基因组内可能会发生0.1～1次突变——如果我们保守地将新增突变数定为0.1，那么全球每天新增的425 000个病例就会带来42 500个突变，这意味着SARS-CoV-2基因组3万个碱基里的每一个每天都有可能发生突变。

值得庆幸的是，这些突变中能站稳脚跟的还是少数，因为存在传播的瓶颈，在一次感染期间发生突变很少会传染给另一个宿主。根据最近的两项研究，传播给他人的少量病毒通常与开始感染的毒株相同。用匹兹堡大学的微生物学家沃恩•库珀（Vaughn Cooper）的话说，“输入什么样，输出通常也什么样”。

而不幸的是，有一个例外存在。如果病毒在某个体（例如免疫系统较弱、无法清除病毒的个体）内停留较长时间，它将与人体免疫系统发生广泛的相互作用并获得有用的突变来对抗免疫。举个例子，在过去的一年间，科学家观察到SARS-CoV-2变种获得了足以改变刺突蛋白形态的突变，从而使得保护性抗体难以再针对它。（抗体如钥匙开锁一般结合刺突蛋白，中和病毒。）

当病毒游走于宿主体内，新突变会复制到无处不在的程度，而且可以传递给其他人，绕过传播瓶颈。有证据表明阿尔法变体可能首先出现于免疫受损的个体，南非国家传染病研究所（NICD）的计算生物学家凯瑟琳•舍珀斯（Cathrine Scheepers）认为C.1.2也是如此。

当然，在单次感染中积累的大多数突变都会受传播瓶颈影响而丢失，不过也会有漏网之鱼。病毒的传播速度如此之快，低概率事件往往就发生了，毒株获得并传递了突变……任何赋予病毒在其环境中生存和繁殖的竞争优势的适应性突变更有可能被传递并成为基因组的永久部分。这就是自然选择的运作模式。

单位点突变D614G加速传播

如今，SARS-CoV-2每个月在全球人口间的流动获得大约2个永久性突变。疫情远未结束。

2020年1月5日，复旦大学附属上海公共卫生临床中心的病毒学家张永振教授将首个SARS-CoV-2基因组序列上传至公共数据库，引发全球关注。截至2021年10月下旬，中国发布的新冠病毒序列在免费基因组共享平台GISAID数据库（于2008年针对流感推出）上已累计被共享超过470万次。

数以百万计的共享基因组序列使科学家能够近乎实时地追踪病毒突变，这在人类历史上尚属首次。在建立起一个检测突变的系统后，科学家开始在令人费解的分子细节中确定突变的作用。D614G（有时也被称呼为“Doug”）是SARS-CoV-2的第一个主要突变，也是加速病毒在全球传播的突变之一。

2020年4 月上旬，Doug从英国开始出击，向全球扩散。研究人员发现，D614G变异株一旦被引入某个区域，就会迅速成为那里最常见的毒株。突变本身是病毒基因组内第23 403位碱基A被替换为了G，导致刺突蛋白里的天冬氨酸变成了甘氨酸。这种变化使得病毒受体结合域（连接人体细胞的片段）更易于锁定宿主细胞。

D614G之后，新冠的一系列适应性突变以一串串代码的模样呈现于我们 眼 前：P681R、L452R、D950N、del144Y、K417N、T1027I、A701V、N501Y、L18F、del242-244……研究显示，SARS-CoV-2的突变导致病毒传播能力以及对抗体的抵抗力增强，也使感染症状的严重程度增加了。

基因组重组与趋同进化

虽然像Doug这样的单位点突变对病毒的适应性有显著影响，但科学家认为，突变的组合才是令变体壮大的主要力量，尤其是德尔塔——它的刺突蛋白积累了9个突变，因此传播性大增。

此外，RNA病毒还有另一种快速进化的方法，那就是基因重组——同个细胞内的多个病毒RNA交换核苷酸序列。根据部分流行病学家的说法，现在正传播着的多种变体有可能（甚至很有可能）能通过基因重组成为所谓的“超级变体”。不过虽然我们的确发现了一些重组现象，但目前来看，它们仍属小概率事件。

也有一些好消息。在过去的20几个月里，科学家发现了病毒进化的蛛丝马迹。自然选择推动着病毒朝增强传播能力和获得免疫逃逸的方向前进，但未必会给人类带来更严重的病症。库珀表示，诸如细胞因子风暴之类的重症是感染的副产品，似乎并不能帮助病毒更好地传播或增殖，因此该特性不会被选择。

另一方面，西雅图癌症研究中心的特雷弗•贝德福德（Trevor Bedford）和凯蒂•奇斯特勒（Katie Kistler）等人最近借助GISAID的数据库发现，那些最成功的病毒谱系都获得了与增强进入宿主细胞能力相关的刺突蛋白突变，以及Nsp6蛋白和ORF7a蛋白（分别与病毒复制和逃避先天免疫系统有关）的突变。这类突变在世界不同地区的不同毒株上出现，我们称此现象为趋同进化。

如果SARS-CoV-2在某些关键适应性上趋同，它就会变得更加可预测，这可能有利于科学家的病毒追踪以及疫苗研发等工作。库珀表示：“好消息是我们没有看到全新的组合，希望这能让人平静下来。”

感染推动进化，疫苗防御感染并加速清毒

试图猜测下一个显性突变是一件蠢事儿，但阻止病毒进化是世界各地的疫苗制造商和政府正积极推进的重要工作。

奇斯特勒表示，减缓病毒进化并防止伴随突变和新变种出现的唯一方法是延阻病毒传播，“每次感染都是病毒进一步进化的机会”。

人类减缓新冠传播最有力的武器是疫苗接种。不同疫苗以不同方式保护身体免受入侵者伤害，而其共通的模式是，疫苗将灭活病毒或病毒片段（不具备传染性）摆到接种者的免疫系统面前，模拟病毒入侵场景，训练机体的防御能力。

接种疫苗的好处不只在于预防。接种者如果感染病毒，其体内产生的病毒量往往更少，也通常能比未接种感染者更快清除病原体，减少病毒变异的时间。

免疫逃逸和疫苗演练

医生或科学家谈及的所谓“逃避”变体指的是能避开来自疫苗或感染的免疫保护的变体。例如，贝塔变体携带的包括E484K（也叫“Eek”）在内的突变令其能够在一定程度上避开免疫系统，原因是它的刺突蛋白不太容易被抗体结合。早在2021年2月，就有临床试验表明阿斯利康疫苗无法预防由贝塔变体引起的轻度至中度新冠病毒。南非甚至停用了该疫苗。德尔塔变体的传播似乎也受到了类似突变的影响。

目前，疫苗公司都表示他们推出的疫苗是针对所有已知变异毒株的最佳保护，大多数疫苗公司也都鼓励高危人群接种加强针。此外，辉瑞、Moderna和阿斯利康在过去数月里一直在对已知的新冠变种进行“彩排演练”，包括更新疫苗以匹配贝塔和德尔塔等变体，对更新后的疫苗进行测试，调整内部工作流程以及与监管机构协调等，旨在通过“演练”而“熟能生巧”，消除疫苗面市过程中的障碍。“当看到真能免疫逃逸的变异毒株出现时，我们可以立刻开展快速行动。” 辉瑞疫苗研发部病毒疫苗副总裁兼首席科学官菲利普•多米策（Philip Dormitzer）如此说道。

辉瑞发言人基特•朗利（Kit Longley）表示，无论出现怎样的新变种，辉瑞与其合作伙伴BioNTech都能“在做出决定后的大约100天内开发并生产针对该毒株的疫苗”。

疫苗接种参差不齐

人类正与病毒赛跑。我们希望在SARS-CoV-2进化出更多新变种以前为尽可能多的人接种疫苗。大多数预测指出，我们需要60%～70%的人群获得免疫力才能减缓或阻止病毒传播。根据牛津大学“用数据看世界”项目估算的疫苗接种率，截至 2021年10 月下旬，全世界48.7%的人口至少接种了一剂 新冠疫苗。听起来不错，对吧？接近60%了。

不幸的是，目前全球的疫苗接种率并没有那么高。不同国家之间存在巨大差距。较富裕的国家有较高的疫苗接种率，而相对落后的国家则不然。总体而言，低收入国家至少接种过一剂疫苗的人口只有3%，这意味着他们仍然非常容易遭遇感染，而且病毒还有很大的呼吸空间可以继续传播和进化。非营利性全球卫生组织PATH（总部位于美国）将COVID疫苗的推出称为“全球紧急事件”，并指出，世界各地许多人口的疫苗接种可能需要数月甚至数年的时间。

美国各个社区内的疫苗接种情况参差不齐——未接种的、只接种一针的以及打过加强针的——这在某种程度上助推了病毒朝着更快更强更不怕免疫的方向进化：在未接种疫苗的人群中，大量病毒传播；大量病毒设法感染接种过疫苗的人，并与疫苗诱导出的抗体相互作用，这促使能避开抗体的新变体出现；之后传染给未接种疫苗的人群，数量增加并再次传播，感染所有人。

感染继续，进化也将继续。坚持佩戴口罩、做好消毒工作、保持社交距离以及接种疫苗，是我们保护自己和减缓新冠病毒进化的通用而高效的方法。

资料来源 Nautilus