大脑空间感研究50年

编译 传植

人类几乎所有的意识经验都与空间感相关联：享用美食的餐厅、每天的回家路、收纳茶杯的地方、哪张椅子最舒适等等。空间感告知我们当下身处何处，我们曾去过何地，我们打算去往何方。脑如何产生这种感觉，如何形成记忆或引路导航多年来仍然是个未解之谜。1971年约翰•奥基夫（John O’Keefe）和乔纳森•陀思妥夫斯基（Jonathan Dostrovsky）在《脑研究》（Brain Research）杂志上发表了标志性的研究论文，首次一窥哺乳类脑的神经元如何产生空间感。

奥基夫和陀思妥夫斯基在这篇简短的通信文章中介绍道，他们利用数年前发明的微电极记录大鼠脑中的电信号，即动作电位，他们让动物探索架高的平台，微电极则置于脑表面之下一个被称作海马区的区域，选择这一区域基于过去的经验：当人或是啮齿类动物的海马区被损毁，记忆和导航能力就会受损。实验中的动物也不进行特定的任务，它们自由进食、梳毛、饮水、睡眠，自然地在区域内活动。研究者发现了引人注目的结果：海马区的部分神经元活动和动物在物理空间中的位置紧密相关。大鼠活动于大部分区域时，这些神经元并不会激活，而当大鼠在平台中特定的一小块区域则会激活（图1）。考虑到每个神经元在特定位置会产生动作电位，奥基夫和陀思妥夫斯基称这些神经元为位置细胞，把神经元产生最多活动的环境区域称为该神经元的位置野。

图1 发现位置细胞：它们代表了大鼠在空间中的位置。（a）奥基夫和陀思妥夫斯基在1971年的论文中记录了大鼠海马区神经元的电活动（这些电信号包括动作电位），图示中大鼠在探索一个由帷幕环绕三边的架高的平台。（b）研究者发现一些神经元只有在特定区域时才会激活。他们命名这些神经元为位置细胞，而神经元激活的区域称为位置细胞的位置野。图示展现了位置细胞的位置野，定义为当动物位于该区域时，对应的神经元会产生动作电位

在奥基夫和陀思妥夫斯基重要的研究发现之前，研究者们曾提出假设：动物通过探索能够在环境特征（如环境中的标志）和自己的位置间建立内在的模型——或者说一个外在世界的“认知地图”。这一认知地图让动物能够灵活地在环境中行动，而位置细胞很可能是认知地图的基础。假若如此，位置细胞并非单单对特定的感觉线索做出反应（譬如这一环境区域特有的视觉特征），这些细胞的活动更可能代表了动物所处位置的更为抽象的综合特征总和。进一步的试验支持这种可能性：一些位置细胞在黑暗中依旧保持活跃，同时无论动物所面向何方，它们都会保持活动。

记忆和导航研究领域从此开始火热起来，最终位置细胞在脑中扮演的角色，从动物空间位置的信号传输者，拓展到了动物空间记忆的基础。奥基夫和陀思妥夫斯基使用的电极记录手段成为几十年来研究海马区神经元电信号的范式，在一系列环境和行为学测试中稳定而可靠地记录了位置细胞的电活动。通过改变环境的形状或是标志特征，研究发现位置细胞能够“学习”环境变化并对之做出反应。举例来说，当大鼠先探索一个方形盒子，再探索一个圆形区域，一些位置细胞的位置野会被关闭、启动，或是移动到新的空间位置。这种活动变化中产生了一组独特的位置细胞，它们在动物探索的每个不同环境中都保持激活状态，这使动物能够识别目前所处的环境，并在再访时能够回忆起来。

奥基夫和陀思妥夫斯基的原始研究展示了8个位置细胞的数据。50年来的技术进步让研究者能够同时记录数十至成千上万个位置细胞，由此得以探究需要多少位置细胞共同运作以实现导航和记忆。举例来说，一组位置细胞能够一起在数天内维持稳定的位置预估，即使改变其中一个细胞都能够改变他们的活动方式。进一步的实验手段也揭示了位置细胞各式各样的反应。1971年，奥基夫和陀思妥夫斯基已经隐约发现并非所有位置细胞都对动物的空间位置起反应，之后的研究工作发现位置细胞信号和许多（非空间）变量相关，譬如特定的气味、声音的频率和社会伙伴。因此位置细胞信号并不只代表空间位置，也象征着一段经验的其他特征，这强烈提示海马区神经元是产生和储存特定经验的基础。

在过去数十年中，科学家在灵长类、小鼠、蝙蝠和鸟类中都发现了不同版本的位置细胞，提示进化中记忆和导航的保守机制正是以这些细胞为基础。此外，奥基夫和陀思妥夫斯基在海马区中发现位置细胞也让研究者进一步探究周围脑区。研究发现了内嗅皮质（毗邻海马的另一脑区）能够感知动物的位置、方向和运动速度，以及物体的位置和时间的流动。大鼠和小鼠神经元对方向的感知相似，而果蝇中也有类似的发现，这提示导航背后的神经元系统或在进化上具有古老的共同起源。哺乳动物的海马区和内嗅皮质二者相结合实现了建造认知地图所需要的概念元素，由此哺乳动物能够灵活地在世界上导航、记忆并规划路线。

至今为止，许多研究描述了位置细胞活动和动物行为间的关联性。现在，研究者能够操纵活动动物位置细胞的活动，揭示位置细胞活动、记忆和导航间的潜在因果关系。举例来说，人工激活通常在喂水奖励位置附近产生反应的位置细胞，能够激发动物在没有奖励区域内的舔舐行为。基因、分子和细胞学工具的进步无疑会继续引领记忆和导航领域走向新方向，而这一切起源于位置细胞的发现。

资料来源 Nature