中药穴位贴敷联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗湿热内结型慢性乙型肝炎临床观察※

杨小荣 林 立 吴昦辰 郑晓婷 肖群霞 庄琳伊 陈少东 梁惠卿▲

时至今日，慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepati⁃tis B，CHB）仍旧是我国重要的公共卫生问题，60%的肝硬化和80%的原发性肝癌与乙型肝炎病毒感染有关[1]，给患者带来了沉重的精神和经济负担。抗病毒治疗对于CHB的治疗至关重要。聚乙二醇干扰素α-2b（Pegylated interferon alpha，Peg-IFNα-2b）因其血液浓度稳定，且患者用药后HBeAg 阴转率、HBV-DNA阴转率及肝组织纤维化改善率较高而被推荐为CHB抗病毒治疗的一线用药[2]。然而Peg-IFNα-2b不良反应较大，严重影响患者生活质量，甚至导致治疗中断[3]，而中药穴位敷贴可改善CHB中医症状，且用药直达病所，不良反应少，安全性较高[4-5]。国内相关研究显示中药穴位贴敷治疗CHB 有较好的临床疗效[6-8]。仵倚等[9]的系统评价表明穴位贴敷治疗CHB在肝功能复常及提高抗病毒疗效等方面均有明显效果，是一种良好的辅助治疗CHB 的外治方法。故本研究通过观察中药穴位贴敷联合Peg-IFNα-2b 对湿热内结型CHB患者临床疗效的影响，以期为外治法联合抗病毒治疗CHB提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2018年6月—2019年6月在厦门市中医院肝三科住院的符合入组标准的220 例CHB患者。将所有患者随机分为治疗组和对照组，其中治疗组男67 例，女43 例；年龄18～52 岁，平均(30.60±8.04)岁；病程1～20年，平均(6.30±4.12)年。对照组男70 例，女40 例；年龄18～54 岁，平均(30.10±7.72)岁；病程1～19年，平均(6.90±3.75)年。两组患者在性别、年龄、病程分布方面无统计学差异（P>0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，即兼备如下4 项：①乙肝表面抗原携带时间>6 个月；②乙肝e 抗原携带时间>6 个月；③血清HBV DNA近3个月连续2次≥20000 IU/mL；④TBIL<2×ULN，ALT 为（2～10）×ULN，或ALT<2×ULN 但肝脏穿刺示G≥2或S≥2。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照2017 版《病毒性肝炎中医辨证标准》[10]中关于湿热内结型的辨证标准制定。主症：①纳呆食少；②口苦口黏；③舌质色红、舌苔黄腻。次症：①大便黏滞、肛门口灼热；②身体沉重、容易犯困；③脉弦数或弦滑数。辨证要求：具备3项主症或具备2项主症及2项次症，即属本证。

1.3 纳入标准①符合上述西医、中医诊断标准；②年龄介于18～70 岁，性别不限；③充分知情后签署知情同意书。

1.4 排除标准①合并其他肝炎病毒或其他类型肝病者；②合并精神疾病者；③合并严重的心血管病变、肾脏病变、消化道疾病、肺脏疾病者；④近半年内曾接受免疫调节或抗病毒治疗者；⑤近期有妊娠需求或处于妊娠期、哺乳期者；⑥有失代偿期肝硬化或原发性肝癌者；⑦对研究方案所用药物过敏者。

1.5 脱落、中止标准脱落标准：（1）研究过程中失访或未按照规定使用敷贴者；（2）临床资料不全，无法分析结果者。

中止标准：（1）治疗过程出现严重药物不良反应事件或者其他严重的并发症者；（2）对研究方案所用药物过敏及因其他原因不能或不愿继续治疗者；（3）因不能耐受PEG-IFNα-2b不良反应而停用者。

1.6 治疗方法对照组：Peg-IFNα-2b（派格宾，厦门特宝生物工程股份有限公司）180 μg/次，皮下注射，每周1次。治疗组：在对照组治疗基础上联合中药穴位敷贴治疗。敷贴主要成分为中药颗粒剂（药物组成：茵陈5 g，栀子5 g，大黄5 g，柴胡5 g，黄芩5 g），取适量蜂蜜，备6张3×3 cm2的一次性药物敷贴，将上述中药颗粒剂与蜂蜜混匀调糊，均匀涂抹于药物敷贴上，厚度控制约0.2 cm，涂抹时以药液不外溢为佳；选取肝俞穴、章门穴、太冲穴为药物贴敷穴位，每次贴敷留置时间为6 h，每周3次，疗程为24 w。

两组Peg-IFNα-2b 疗程均按Peg-IFNα-2b 抗病毒治疗标准疗程为48 w。

1.7 观察指标

1.7.1 血清学检测 分别在治疗前及治疗12 w、24 w、48 w 后的第1 d 进行血清学检测。采集患者晨起空腹肘静脉血20 mL，分别检测血白细胞、红细胞、血小板计数、ALT、AST、乙肝病毒DNA 定量、乙肝两对半（HBVM）。采用全自动血液分析仪检测血白细胞、红细胞、血小板计数；采用全自动生化分析仪测定血清ALT、AST 水平；采用乙肝病毒DNA 定量检测仪检查血清HBV DNA 定量；采用贝克曼全自动发光分析仪CL-6000i 检查乙肝两对半（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 定量）。若治疗过程中出现血小板<50×109/L、中性粒细胞<0.75×109/L，则每周连续检测3次血常规。

1.7.2 中医证候积分评定 在治疗前及治疗24 w、48 w 后的第1 d 进行中医证候积分评定，并将症状、体征积分相加计算总分。积分计算方法：无症状为0分；按症状轻度、中度、重度分别计1、2、3 分；舌象符合计1 分，不符合计0 分，脉象符合计1 分，不符合计0分[11]。

1.7.3 不良反应观察 观察治疗期间对照组、治疗组乏力、腹胀、食欲下降、失眠、中性粒细胞<0.75×109/L、血小板<50×109/L等不良反应的发生率。

1.8 疗效评定标准

1.8.1 中医证候疗效判定 按《中药新药临床研究指导原则》分为临床痊愈、显效、有效、无效[11]。总有效率＝临床痊愈率+显效率+有效率。

1.8.2 抗病毒疗效判定 参照2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]制定抗病毒疗效判定标准：将HBeAg消失、HBeAb 产生且HBV DNA 定量低于检测下限的比率定为HBeAg 血清学转换率；将血清HBV DNA 低于检测下限的比率定为HBV DNA 阴转率；将ALT 降至正常值上限以下的比率定为ALT复常率。

1.9 统计学分析采用SPSS 24.0 对数据进行处理和分析，采用均数±标准差的形式描述符合正态分布的计量资料，采用中位数和范围描述不符合正态分布的计量资料。符合正态分布的组间比较采用t检验；不符合正态分布的组间比较采用秩和检验。计数资料采用卡方检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脱落、失访情况对照组1 例患者因连续检测血小板3次均低于25×109/L，1例患者因连续检测中性粒细胞3 次均低于0.5×109/L 而停药；治疗组2 例患者因到外地工作而失访，每组各108例完成试验。

2.2 治疗24 w 后两组的中医证候疗效比较治疗组治疗24 w 的临床痊愈率达37.0%，优于对照组的25.9%；治疗组的总有效率达88.9%，优于对照组的76.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 治疗24 w后两组中医证候疗效比较［例（%）］

2.3 治疗48 w 后两组中医证候疗效比较治疗组治疗48 w 的临床痊愈率达39.8%，优于对照组的27.8%（P<0.05）；治疗组的总有效率达93.5%，优于对照组的79.6%（P<0.05）。见表2。

表2 治疗48 w后两组中医证候疗效比较［例（%）］

2.4 两组抗病毒疗效比较治疗24 w后，治疗组的HBeAg血清学转换率达42.6%，优于对照组的28.7%；HBV DNA阴转率达48.1%，优于对照组的32.4%；ALT复常率达59.3%，优于对照组的37.0%。治疗48 w后，治疗组的HBeAg 血清学转换率达47.2%，优于对照组的31.5%；HBV DNA 阴转率达51.9%，优于对照组的33.3%；ALT 复常率达64.8%，优于对照组的50.9%。差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组抗病毒疗效比较［例（%）］

2.5 不良反应发生率比较治疗组出现乏力的比率为11.8%，低于对照组的21.8%；出现腹胀的比率为10.0%，低于对照组的23.6%；出现食欲下降的比率为12.7%，低于对照组的38.2%；出现失眠的比率为3.6%，低于对照组的14.5%；出现中性粒细胞<0.75×109/L 的比率为0，低于对照组的13.6%；出现血小板<50×109/L 的比率为6.4%，低于对照组的23.6%。差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

CHB 患者在使用Peg-IFNα-2b 治疗的过程中可能会出现乏力、腹胀、食欲下降、失眠及中性粒细胞及血小板减少等不良反应，导致抗病毒治疗无法顺利进行，许多患者甚或因其严重影响自身生活质量而选择放弃干扰素抗病毒治疗。此外，时至今日，Peg-IFNα-2b 治疗CHB 的抗病毒疗效仍不如人意，HBV DNA 阴转率不到40%，ALT复常率仅50%左右[2]，故本研究探讨中药穴位贴敷联合Peg-IFNα-2b 对CHB 抗病毒疗效、中医证候疗效及不良反应的影响。

中药穴位贴敷疗法是在中医学理论指导下，遵循中医经络循行部位，将调成糊状的中药贴于相应穴位，使得药物有效成分透过皮肤，达到机体深部，进而治疗疾病的方法。该疗法可通过穴位的刺激及药物的吸收双重作用而起到相应的治疗作用。此外，该疗法可通过药物的缓慢吸收保持稳定的血药浓度、减少药物在肝脏的代谢，减少药物口服的胃肠道反应[12]。对接受Peg-IFNα-2b 抗病毒治疗的湿热内结型的CHB 患者，予以茵陈、栀子、大黄、柴胡、黄芩清热利湿，选择具有疏肝利胆作用的肝俞穴、具有清肝热作用的太冲穴、具有疏肝健脾作用的章门穴进行药物穴位贴敷，药物及穴位合用共奏清热利湿、疏肝利胆功效，可使得蕴结肝胆之湿热得以清除，肝气得以疏通，起到通畅气机、通调脏腑的作用。茵陈、栀子、大黄三者合用即茵陈蒿汤，具有清湿热、利胆淤的功效，现代研究表明茵陈、栀子、大黄具有促进胆汁及胆汁酸排泄，促进肝脏血液运行，改善肝细胞的炎症、坏死，促进肝细胞再生的作用[13]。柴胡疏肝解郁，黄芩清热燥湿，两者合用具有清泄肝胆湿热之用，研究显示其提取物能有效降低转氨酶，进而减轻肝组织损伤[14-15]。

本研究结果显示联合中药穴位贴敷组（治疗组）治疗24、48 w后的中医证候疗效明显高于Peg-IFNα-2b单药治疗组（对照组），且不良反应发生率低于对照组，说明采用清热利湿、疏肝利胆功效的中药及穴位进行治疗，可改善CHB 患者乏力、腹胀等症状，提高CHB患者的生活质量，减少不良反应的发生率。治疗组治疗24、48 w 后的抗病毒疗效优于对照组，提示Peg-IFNα-2b 治疗过程中联合中药穴位贴敷能提高抗病毒疗效，推测清湿热药物治疗使得湿热清除、气机流通，加上穴位刺激疏通经络可达到调节气血及脏腑功能之效，使得肝脏条达舒畅功能恢复，人体充满生机，机体免疫功能得到提高进而提高抗病毒疗效。因此，本研究表明Peg-IFNα-2b联合中药穴位贴敷能改善症状、减少不良反应发生率、提高抗病毒疗效，值得进一步推广应用。