滋阴化痰方联合化疗治疗晚期胃癌的疗效观察

王晓炜， 岳小强

海军军医大学第二附属医院中医科，上海 200003

晚期胃癌是指肿瘤组织已侵犯胃浆膜层或突破浆膜层发生浆膜外转移的肿瘤疾病，患者多表现出体质量减轻、上腹部疼痛、食欲减退等症状[1-2]。目前，多对晚期胃癌患者给予手术联合化疗治疗或直接化疗治疗。临床经验显示，化疗治疗的临床疗效虽高于其他治疗方式，但存在严重的毒副作用，加之疾病对身体的影响，导致患者难以完成治疗[3]。近年来有研究[4]发现，在西医的基础上给予中医联合治疗，可在提高临床疗效的前提下，减少化疗毒副作用。笔者课题组在长期临床实践基础上创制了针对晚期胃癌的滋阴化痰方[5]，本研究旨在探讨其联合化疗针对晚期胃癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2011年3月—2017年10月本院收治的晚期胃癌患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为化疗组和中西医结合组，每组各40例患者。

1.2 纳入标准 (1)根据《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[6]诊断为晚期胃癌，并经病理组织学确诊；(2)结合CT、MRI等影像学或脱落细胞学、穿刺活组织检查等诊断为不可切除的晚期胃癌，且存在至少1个可重复测量的病灶；(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分，预计生存期≥6个月；(4)经胃癌多学科协作组评估适合接受化疗；(5)患者知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 (1)已知对试验药或其中任何相关成分有过敏史者；(2)近1个月内参加其他临床试验的患者；(3)合并心脑血管疾病患者；(4)合并严重肝、肾功能异常者；(5)合并严重造血系统异常者；(6)严重精神疾病患者；(7)合并其他原发性恶性肿瘤疾病患者。

1.4 治疗方法 化疗组：首先选用SOX方案[d1奥沙利铂(海正药业,国药准字H20093487)100 mg/m2静脉滴注；d1～d14替吉奥胶囊(恒瑞医药,国药准字H20100135)，体表面积<1.25 m2者，40 mg/次，体表面积≥1.25 m2者，60 mg/次，均口服，2次/d，21 d为1个疗程]。患者至少完成2个疗程的治疗，每2个疗程后评价1次疗效，疾病进展者换用替吉奥胶囊(S-1)+多西他赛或CapeOX[d1奥沙利铂(130 mg/m2)静脉滴注+d1～d4卡培他滨(850～1 000 mg/m2)2次/d，口服]为主的方案。4个疗程后病情控制者继续采用S-1或卡培他滨单药维持，每3周重复，至不能耐受或耐药。

中西医结合组：在化疗基础上联合中药汤剂滋阴化痰方，1剂/d，早晚分2次服用，共治疗12周。滋阴化痰方基本方：百合30 g、制半夏15 g、白花蛇舌草30 g。随证加减：脾胃气虚者加炙黄芪15 g、炒白术15 g、茯苓15 g；兼脾胃虚寒再加炮附子6 g、干姜6 g；胃阴不足者加玉竹15 g、制黄精15 g、北沙参15 g；血虚者加党参15 g、当归15 g、鸡血藤30 g；脾胃气滞者加枳壳15 g、木香9 g、砂仁6 g；湿邪内阻加苍术15 g、厚朴15 g、藿香15 g；瘀血阻络加九香虫6 g、五灵脂10 g、莪术15 g；癌毒炽盛加天龙6 g、蜂房9 g、干蟾皮6 g。随症加减：嗳气加代赭石15 g；反酸加急性子9 g；嘈杂加海螵蛸30 g；出血加三七6 g；纳呆加山楂炭30 g；腹水加商陆15 g。

1.5 观察指标 (1)临床疗效：于治疗12周后依据RECIST标准评估患者的治疗效果。完全缓解(CR)：肿瘤消失，患者症状体征消失；部分缓解(PR)：肿瘤直径减小50%以上，患者症状明显减轻；稳定(SD)：肿瘤直径缩小50%以内，或增大25%以内；进展(PD)：治疗效果未能达到SD。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD，客观有效率(RR)=CR+PR。(2)中医症状积分：根据患者治疗前及治疗12周后主、次症严重程度进行评价[7]。主、次症根据严重程度分别积2～6分和1～3分，总分为主、次症得分相加之和。(3)生活质量：采用Karnofsky活动状况量表(Karnofsky performance status，KPS)评价患者治疗前及治疗12周后的体力状态。(4)免疫功能：采用荧光流式细胞仪(Countstar公司；型号: Rigel)检测患者治疗前及治疗12周后的外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+细胞)。(5)肿瘤炎性因子：采用ELISA法检测患者治疗前及治疗12周后的低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-10(IL-10)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平。HIF-1α、TNF-α ELISA检测试剂盒由Origene公司生产(批号：EA100134、EA100147、EA100150、EA100119)，IL-10、MCP-1 ELISA检测试剂盒由四正柏生物科技有限公司生产(批号：LHK601-7、LHK601-10)。(6)预后：采用电话随访的方式，每3个月对患者生存情况进行随访，随访时间为入组后3年或截至死亡时间。

2 结 果

2.1 一般资料 根据纳入排除标准，本研究共纳入Ⅳ期胃癌患者80例，两组一般资料比较，差异均无统计学意义(表1)。

2.2 两组临床疗效比较 中西医结合组RR高于化疗组(P<0.05)，两组DCR对比差异无统计学意义(表2)。

表 1 两组一般资料比较

表 2 两组临床疗效比较

2.3 两组治疗前后中医症候积分、KPS评分比较 两组治疗前中医症候积分、KPS评分对比差异无统计学意义。两组治疗后中医症候积分低于治疗前，且中西医结合组低于化疗组(P<0.05)。中西医结合组治疗后KPS评分较治疗前明显改善，且高于同期化疗组水平(P<0.05，表3)。

表 3 两组治疗前后中医症候积分及KPS评分比较

2.4 两组治疗前后免疫功能指标比较 两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值对比差异无统计学意义。中西医结合组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值大于治疗前，且大于化疗组(P<0.05，表4)。

2.5 两组治疗前后肿瘤炎症因子水平比较 两组治疗前HIF-1α、TNF-α、IL-10、MCP-1水平对比无明显差异；两组治疗后HIF-1α、TNF-α、IL-10、MCP-1水平低于治疗前，且中西医结合组低于化疗组(P<0.05，表5)。

2.6 两组预后比较 两组1年、2年、3年生存率对比差异无统计学意义，中西医结合组与化疗组中位OS分别为20.15个月、16.7个月(表6、图1)。

表 4 两组治疗前后免疫功能指标比较

表 5 两组治疗前后肿瘤炎症因子水平比较 ρB/(ng·L-1)

表 6 两组预后比较 n(%)

图 1 两组生存曲线

3 讨 论

胃癌是我国常见恶性肿瘤。由于我国胃癌早期筛查体系尚需完善，多数病例在确诊时已是中晚期，治疗效果和整体预后较差，Ⅳ期不能手术胃癌患者5年生存率仅为25%[8-11]。近年来，中医药在参与胃癌综合治疗中的价值与地位越来越受到重视。滋阴化痰方是我科针对晚期胃癌阴虚痰凝基本病机[12]所创立的基本方。方中百合善养阴、清心、安神，《本经》言其“主邪气腹胀、心痛。利大小便，补中益气”，《纲目拾遗》谓其“清痰火，补虚损”，用之益胃以扶正、化痰以祛邪，为方中君药；半夏降气和胃、燥湿化痰，助君药降气和胃、化痰散结，为方中臣药；白花蛇舌草善清热解毒利湿，以绝痰之来源，为方中佐药。三药合用，共奏滋胃阴、和胃气、化痰湿、抗肿瘤之功。本研究将其作为主方随证加减用于晚期胃癌的治疗，临床疗效确切。

现代药理表明，百合中秋水仙碱可通过抑制肿瘤细胞有丝分裂，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，同时可增强化疗药物的抗癌效果[13]。百合能升高外周血白细胞数量，并能提高机体免疫力，百合多糖可促进淋巴细胞增殖转化，可增强机体免疫功能[14]。半夏多糖具有较强的网状内皮系统激活活性，能增强网状内皮系统吞噬和分泌作用，抑制肿瘤增殖及分化，另外其能诱导、活化多形核白细胞，进而起到破坏肿瘤细胞的作用[15]。白花蛇舌草可通过抑制肿瘤细胞能量代谢，来减慢肿瘤生长速度[16-17]。

本研究结果显示，中西医结合组的RR明显高于化疗组，治疗后患者的胃脘满闷、呕吐痰涎、腹胀便溏等中医症候积分明显降低，生活质量明显改善，说明中西医结合组整体疗效优于单纯的西药化疗，且能改善患者胃痛胃胀、腹胀便溏等症状，提高患者生存质量。这主要是因为方中半夏水煎醇沉液能减少胃液分泌，抑制胃蛋白酶活性，保护胃黏膜，促进胃黏膜修复，进而可减轻腹痛等症状。患者临床症状的减轻，可进一步提高其对治疗的耐受程度，并有助于改善患者生活质量。

肿瘤进展和化疗一方面会引起相关组织损伤和炎性通路激活，进而抑制机体对肿瘤的杀伤能力[18-20]，一方面又会降低机体免疫功能，使肿瘤细胞逃脱免疫监视[21]。本研究显示，晚期胃癌患者存在不同程度免疫功能的紊乱，而在给予中西医结合或化疗后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值则明显上升，且中西医结合组的改善水平更为明显，提示联合治疗提高免疫功能，进而增强对肿瘤的杀伤能力，可能是滋阴化痰方发挥治疗效应的重要内在机制之一。另外，本研究显示，中西医结合组治疗后的HIF-1α、TNF-α、IL-10、MCP-1水平低于化疗组，表明联合治疗可减轻机体炎症水平。这主要是因为百合、白花蛇舌草等能抑制肿瘤增殖，减轻肿瘤增殖引起的炎症反应；半夏多糖可激活网状内皮系统，增强网状内皮系统吞噬和分泌作用，并能降低机体TNF-α等细胞因子水平，进而可改善机体炎症状态。

综上所述，滋阴化痰方联合化疗可提高患者化疗缓解率，减少其临床症状，改善生活质量，提高免疫功能，并可能对生存期有一定延长作用。但本研究纳入病例数相对较少，且为开放性的对照研究，其更准确的结果还有待于后期更加严谨、细致和大样本的临床试验予以证实。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。