神经激肽1 受体拮抗剂预防肿瘤患儿高致吐化疗药物相关恶心呕吐的有效性和安全性评估

于丽婷 王 卓 周 芬 沈双双 张顺国 高怡瑾

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 1.药剂科，2.血液/肿瘤科（上海 200127）

化疗引起的恶心和呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是接受化疗人群的常见不良反应，儿童比成人更严重[1]。如果不使用止吐药物，高致吐性化疗（highly emetogenic chemotherapy，HEC）引起呕吐的发生率高达90%，严重影响患者的生活质量，导致患者惧怕化疗[2]。神经激肽1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonist，NK-1RA）是一类新型止吐药物，主要通过结合中枢神经系统及其外围的NK-1 受体阻滞P 物质的释放而达到止吐作用，具有高选择性和高亲和力等优点。急性期CINV主要与5-羟色胺（5-HT3）的释放有关[3-4]，迟发性CINV与P物质释放有关[3]。目前我国NK-1类药物主要有阿瑞匹坦（口服剂型）和福沙匹坦（注射剂）两种药物。国外已经有相关儿童用药经验和文献报道（主要是阿瑞匹坦），但目前国内儿童使用此类药物的报道很少，暂未有比较这两种药物在预防儿童化疗呕吐疗效与安全性方面的研究。本研究分析比较福沙匹坦和阿瑞匹坦预防HEC 化疗患儿CINV的疗效和不良反应，为儿童合理使用NK-1类止吐药物提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年5 月至2020 年12 月在上海儿童医学中心肿瘤科接受HEC，并使用福沙匹坦或阿瑞匹坦联合地塞米松以及昂丹司琼预防呕吐的患儿作为研究对象。纳入标准：年龄2～12 岁且接受HEC 的患儿。排除标准：①活动性感染者；②充血性心力衰竭者；③骨髓功能异常者（绝对中性粒细胞计数＜1 000/mm3，血小板计数＜100 000/mm3）；④血清肌酐超过该年龄正常值上限（ULN）者；⑤血清天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶异常者，血清胆红素超过该年龄ULN的1.5倍；⑥曾有心电图QT延长史者；⑦在治疗前1周接受腹部或骨盆放射治疗或计划接受高剂量化疗或干细胞移植者；⑧在化疗开始前24小时有呕吐者；⑨存在各种中枢神经系统恶性肿瘤引起的恶心和/或呕吐者；⑩激素应用禁忌者。

将研究对象用计算机生成的随机数学表分为两组，使用福沙匹坦+昂丹司琼+地塞米松的患儿纳入福沙匹坦组，使用阿瑞匹坦+昂丹司琼+地塞米松的患儿纳入阿瑞匹坦组。本研究获得医院伦理委员会同意（No.SCMCIRB-K 2020120-1）。所有患儿家属均签署知情同意书。本研究已经在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）注册，注册号为NCT04873284。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 通过医院信息系统收集所有患儿基线特征（诊断、年龄、性别）和体质量变化情况。通过MASCC MAT[1]量表统计患儿化疗后呕吐情况；化疗后每24 h 评价患儿的恶心呕吐反应，连续观察至用药后第5天。

1.2.2 止吐药物使用方案 参考美国国家癌症综合网（national comprehensive cancer network，NCCN）止吐指南[5]以及相关研究的用药方案[6-7]，制定给药方案：①阿瑞匹坦，化疗前1小时口服，第1 天3 mg/(kg·d)，第2、3 天为2 mg/(kg·d)；化疗前30分钟静脉注射地塞米松，服用阿瑞匹坦后2 天内0.225 mg/(kg·d)，其余时间0.45 mg/(kg·d)，直到最后1 剂化疗结束后2 天；化疗前15 分钟静脉注射昂丹司琼，10 mg/(m2·d)，直到最后1剂化疗结束后2天；②福沙匹坦，第1天化疗前1小时静脉滴注福沙匹坦，3 mg/(kg·d)，只用1天，其他治疗与阿瑞匹坦组相同。

1.2.3 评估标准 有效性评估采用急性、延迟性和整体呕吐达到完全缓解（complete response，CR）的比例。CR 指没有呕吐，没有恶心，没有使用补救性药物。安全性主要是评估所有患儿在用药期间发生的不良反应。不良反应分级根据美国癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v4.0）[8]。急性呕吐定义为在给第1 剂化疗药后直到最后1 剂化疗后24 小时内出现呕吐；延迟性呕吐定义为在最后1 剂化疗后24 小时至5 天内出现呕吐。对于疗程为1 天和3天的化疗，急性呕吐分别评估到第2天和第4天。整体呕吐包括急性和延迟性呕吐。呕吐的定义包括干呕。轻度呕吐：呕吐1、2 次；中度：呕吐3～5 次；重度：呕吐≥6次。

1.2.4 骨髓抑制WHO 分级标准[9]白细胞减少1～2 级：WBC（2.0～3.9）×109/L，3～4 级：WBC＜1.9×109/L；中性粒细胞减少1～2级：中性粒细胞计数（1～1.9）×109/L，3～4级：中性粒细胞计数＜0.9×109/L；血小板减少：PLT＜99×109/L。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2、校正χ2检验或Fisher 精确概率法检验。单向有序列联表组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本特征

本研究共纳入122例患儿，男83例、女39例，中位年龄8.0（4.8～11.0）岁。其中福沙匹坦组62例、阿瑞匹坦组60例，两组患儿性别、年龄、体质量，是否接受过化疗、是否用过阿瑞匹坦/福沙匹坦的比例，以及诊断分布的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 福沙匹坦组与阿瑞匹坦组临床特征比较

根据NCCN 止吐指南[5]和Dupuis等[10]制定的小儿呕吐分级策略，两组患儿使用的联合或单药化疗方案均为HEC药物。两组间化疗方案分布的差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P=0.876）。见表2。

表2 122例患儿所接受的化疗方案及比例[n (%)]

2.2 NK-1RA的有效性

本研究122 例接受HEC 治疗的患儿，在使用NK-1RA预防CINV后，急性、延迟性和整体呕吐达到CR 的比例（即无呕吐率）分别为88.5%、71.3%和65.6%。

急性呕吐阶段，福沙匹坦和阿瑞匹坦两组间呕吐严重程度分布差异有统计学意义（Z=5.55，P＜0.05）；福沙匹坦组无呕吐（CR）率较高。延迟性呕吐和整体性呕吐，福沙匹坦和阿瑞匹坦两组间呕吐严重程度分布差异均无统计学意义（Z=0.03、1.10，P＞0.05）。见表3。

表3 两组不同呕吐类型有效性比较[n (%)]

2.3 NK-1RA不良反应

采用NK-1 RA 预防CINV，本组患儿未出现严重不良事件。福沙匹坦组和阿瑞匹坦组头痛、厌食和乏力等一般不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患儿不良反应比较[n (%)]

3 讨论

根据美国临床肿瘤学会临床实践指南[11]，≥6个月儿童使用高呕吐风险的单药或多药联合的化疗方案，都应联合5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂三种药物预防CINV。安大略儿科肿瘤学组也建议，6 个月以上接受HEC 的儿童应给予格拉司琼或昂丹司琼或帕洛诺司琼+地塞米松+阿瑞吡坦预防CINV[12]，该指南也强调了儿童使用福沙匹坦的必要性。虽然我国已经批准阿瑞匹坦和福沙匹坦上市，但目前尚无这两种药物在儿童患者中应用的临床研究报道。

国内外采用阿瑞匹坦预防成年患者CINV 的研究已经比较成熟。相关研究发现，成人结直肠癌患者使用阿瑞匹坦+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松三药联合预防奥沙利铂所致CINV 的CR 率与仅用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松相比，急性呕吐率无差异（94.7% 对 92.4%，P=0.37），延迟性和整体性呕吐率有显著性差异（95.7% 对 84.7%，P=0.02；95.7 对 83.6%，P=0.01）[13]。另有研究分析阿瑞匹坦在中国成人肺癌患者中预防高剂量顺铂引起恶心和呕吐的疗效（Ⅲ期临床试验），发现阿瑞匹坦组（地塞米松+格拉司琼+阿瑞匹坦）预防呕吐优于对照组（地塞米松+格拉司琼+安慰剂），特别是延迟性呕吐的CR率组间差异更明显（72.7% 对 59.9%，P=0.019）[14]。国外儿童使用阿瑞匹坦预防CINV的临床研究也显示了其止吐疗效的优越性。一项Ⅲ期随机对照临床试验研究发现，相较对照组（昂丹司琼+地塞米松+安慰剂），阿瑞匹坦（昂丹司琼+地塞米松+阿瑞匹坦）用于预防儿童CINV的CR率显著提高（26% 对 51%，P＜0.001）[6]。本研究中阿瑞匹坦预防HEC 导致的急性、延迟性和整体呕吐的CR率分别为82%、70%和60%，与上述成人和儿童的研究结果相一致。

福沙匹坦是阿瑞吡坦的前药，静脉给药后在血液中激活。美国食品和药物管理局（FDA）于2018年4 月批准6 个月以上儿童可使用福沙匹坦[15]。FDA建议，2～12 岁的儿童使用福沙匹坦剂量为4 mg/kg，上限为150 mg，滴注1 小时以上。对于肿瘤患儿，福沙匹坦特别有吸引力，因为很多肿瘤患儿无法口服药物。成人临床研究表明，福沙匹坦联合昂丹司琼和地塞米松预防中度致吐性化疗（如果不使用止吐药物，中度致吐性化疗引起呕吐的发生率为30%～90%）引起的CINV有效[11,16]，主要表现为对预防延迟性呕吐和整体呕吐的CR 率优于昂丹司琼+地塞米松（78.9% 对 68.5%，P＜0.001；77.1%对 66.9%，P＜0.001），但是对于急性呕吐两者间无显著性差异（93.2% 对 91.0%，P=0.184）。有关福沙匹坦预防儿童CINV 的有效性和安全性的临床数据很少。相关研究提示，福沙匹坦预防儿童中高度致吐化疗方案的CINV急性、延迟性和整体呕吐的CR率分别为86%、79%和70%[7]。另有研究选取0.5～18岁的患儿，比较了福沙匹坦和昂丹司琼预防CINV有效性的区别，结果提示昂丹司琼组的急性和延迟呕吐率都显著高于福沙匹坦组（66.7% 对 25%，P＜0.001；79.5% 对 42.5%，P＜0.001）[17]。一项研究分析了83 例血液肿瘤患儿的303 个疗程，发现福沙匹坦组（福沙匹坦+格拉司琼+地塞米松）与对照组（格拉司琼+地塞米松）相比，急性和延迟性呕吐次数明显减少，两组的不良事件无显著差异[18]。本研究中，福沙匹坦预防儿童HEC所致CINV的CR率（包括急性、延迟性和整体呕吐CR 率）与成人及国外儿童相关研究结果相符。既往研究中，福沙匹坦最常见的不良反应是静脉炎，成人静脉炎的发生率为2%[16]。由于本研究中所有化疗患儿都通过中心静脉通路（经外周中心静脉置管或化疗泵）进行静脉给药，因此并没有静脉炎发生。

成人患者中已经开展了比较阿瑞匹坦和福沙匹坦疗效的研究。一项国内成人患者中进行的随机、双盲、Ⅲ期临床研究发现，福沙匹坦预防HEC 所致整体呕吐CR率不低于阿瑞匹坦（90.9% 对 94.2%，P=0.13）[19]。相关研究回顾性分析了阿瑞匹坦和福沙匹坦在儿科患者中的疗效和安全性，发现两组间整体呕吐CR 率无显著差异（45%对42.2%，P=0.85）[20]，但该研究并没有比较两组间预防急性和延迟性呕吐的区别。相关研究对阿瑞匹坦和福沙匹坦预防成人使用顺铂（≥60 mg/m2）引起的CINV进行比较，发现两组之间急性呕吐完全控制率（无呕吐、无干呕、无恶心症状），延迟性和整体性呕吐的差异均无统计学意义[21]。而本研究发现，急性呕吐阶段，福沙匹坦组和阿瑞匹坦组间呕吐严重程度分布差异有统计学意义（P＜0.05）；福沙匹坦组无呕吐率较高。此外，本研究提示，在不良反应方面，福沙匹坦与阿瑞匹坦无明显差异，且均无严重不良事件。

本研究也存在一定局限性。首先，使用多日化疗方案的患儿只在第1天注射了福沙匹坦，然而，FDA建议儿童（6个月至17岁）接受多日化疗方案应在第1天注射用福沙匹坦，在第2天和第3天口服阿瑞匹坦，但这并不影响对这两种药物预防急性呕吐效果的评估；其次，本研究中纳入了部分淋巴瘤患儿，这些患儿化疗方案中有激素，可能会对最后的统计结果产生影响；再次，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南推荐地塞米松和昂丹司琼的使用频次是每8小时1次，但是由于临床护理无法承受相应工作量，本研究中给药频次仅为每12小时1次；最后，本研究属于单中心研究，可能存在数据偏移，有待于进一步多中心前瞻性临床研究证实。

综上所述，采用福沙匹坦或阿瑞匹坦+昂丹司琼+地塞米松预防肿瘤患儿HEC所致CINV有效且安全。虽然，本研究中福沙匹坦比阿瑞匹坦对急性呕吐预防更有效，但有待多中心前瞻性随机研究验证，从而为儿科临床合理选择NK-1类药物提供更为翔实的依据。