静脉应用选择性非甾体类抗炎药预防经内镜逆行胰胆管造影术联合乳头括约肌切开术术后急性胰腺炎的疗效

宛星宇 毛屏 范中宝 柳青峰

1大连医科大学研究生院（辽宁大连116000）；2中国医科大学人民医院肝胆外科（沈阳110000）；3辽宁省金秋医院普外科（沈阳110000）

近年来，经内镜逆行胰胆管造影术（endoscop⁃ic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、乳头括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）等术式因其微创、费用低、手术时间短、康复质量高的优点被广泛应用于治疗胆道相关疾病。目前，ERCP 术后急性胰腺炎（post⁃ERCP pancreatitis，PEP）仍是其最常见的并发症，部分发展为急性重症胰腺炎可危及生命，发病率为1.1%～15.5%［1-2］。经直肠应用非甾体类抗炎药（non⁃steroidal anti⁃inflammatory drugs，NSAIDS）已被证实可以有效预防PEP，但临床使用率却不到6%，患者接受度相对较低。而静脉途径应用NSAIDS 操作简单、无创、接受度高，在临床中易广泛实施。但目前对于静脉应用NSAIDS 预防PEP 的研究较少，且对于其用药剂量、应用时机及针对人群尚无统一定论。为了有效提高ERCP、EST 术后康复质量、减少并发症，本研究分析了静脉应用选择性NSAIDS 预防ERCP+EST 术后急性胰腺炎的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月1日至2021年1月1日于中国医科大学人民医院接受ERCP+EST 治疗的胆总管结石患者95 例，男42 例、女53 例，年龄26～93 岁，平均（63.3±16.0）岁。纳入标准：（1）患有胆总管结石、急性胆管炎且具有手术指征；（2）接受ERCP+EST 治疗且手术过程顺利；（3）经医院伦理委员会审核批准，并获得患者及家属知情同意。排除标准：（1）妊娠期女性；（2）患有严重心肺疾病、血液疾病及过敏史；（3）术前诊断为急性胰腺炎；（4）存在ERCP 禁忌证。

1.2 ERCP+EST 手术方法患者术前完善磁共振胰胆管造影明确诊断。术中患者取侧卧位，麻醉成功后，十二指肠镜插入至十二指肠降部，明确十二指肠乳头位置。X 线透视下采用乳头切开刀带斑马导丝插管，明确导丝进入胆总管，回抽见胆汁，注入造影剂并观察胆管显影。乳头切开刀于十二指肠乳头11 点方向行括约肌小切开，置入取石网篮取出结石，再置入取石球囊反复拉取清理胆总管，留置胆管塑料支架保证胆管通畅。

1.3 术后治疗方案及分组对照组：术后禁食水，予抗感染、抑酸、保肝、补液及营养支持治疗。观察组：在对照组基础上术后1 h 内予帕瑞昔布钠40 mg+生理盐水10 mL，静脉推注，间隔10 ～ 12 h后再次静脉推注1 次。明确PEP 相关危险因素，包括：女性、导丝进入胰管、造影剂注入胰管内、乳头括约肌切开引起的热灼伤、既往胰腺炎病史等［3-4］。根据患者所具备的PEP 相关危险因素，含上述两项及以上危险因素者，视为高风险人群；仅含一项或不含PEP 相关危险因素者，视为平均风险人群，按上述方法将高风险人群亚组和平均风险人群亚组分别分为观察组a 和对照组a、观察组b 和对照组b。

1.4 两组一般资料、实验室检查指标、术后康复指标及术后并发症等资料收集收集两组患者性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、手术史等一般资料，术前及术后WBC、ALT、γ⁃GT、TBil、AMS 及LPS等实验室检查指标，术后腹痛持续时间、腹胀持续时间、呕吐次数、恢复进食时间、术后住院时间、VAS 疼痛评分及QoR⁃15 评分等术后康复指标，PEP 及术后并发症发生率。比较两组患者的一般资料，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以（）表示，比较采用t检验；呈非正态分布时以M（P25，P75）表示，比较用Mann⁃WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高风险人群亚组两组患者术后实验室检查指标、康复指标、PEP 及术后并发症发生率比较，与对照组a 相比，观察组a 腹痛、腹胀时间短，进食恢复快，住院时间短，VAS 疼痛评分低，QoR⁃15 评分高，术后AMS、LPS 降低，PEP 发病率降低（P＜0.05），见表1、2。

2.2 平均风险人群亚组两组患者术后实验室检查指标、康复指标、PEP 及术后并发症发生率比较，与对照组b 相比，观察组b 呕吐次数增多，恢复进食时间减少，术后ALT 升高（P＜0.05），见表1、2。

表2 不同风险人群的两组患者术后并发症发生率比较Tab.2 Comparison of postoperative complication rate between two groups of patients in different risk groups 例（%）

3 讨论

近年来，由于胆总管结石的发病率不断升高，ERCP 技术因其创伤小、恢复快的优点已成为治疗胆总管结石的重要手段［5］。随着ERCP的普及，其术后并发症的防治已得到临床医师广泛重视。PEP 作为ERCP 术后最常见的并发症，其进展快、预后差，严重者可导致死亡，病死率高达0.11%［6-7］。

NSAIDS 目前已被证实可以有效预防PEP，但具体机制尚不完全清楚，可能与其降低胰腺炎患者血液中的炎症因子水平有关。有实验表明，术后应用消炎痛的患者血清HMGB1 和TNF⁃α 水平显著低于对照组［8］。炎症介质的释放对胰腺炎的发生具有重要作用［9］。当胰腺组织破坏，受损细胞大量释放炎症因子入血，加重局部炎症反应并引起全身炎症反应及多器官功能损害，甚至发展为炎症风暴危及生命。NSAIDS 通过抑制炎症因子释放从而控制局部炎症反应并阻止其发展为全身炎症反应。主要机制是NSAIDS 抑制环氧化酶（COX）和磷脂酶A2（PLA），间接抑制前列腺素和血栓素的合成，而前列腺素PGF1α、PGF2α、血栓素B2 及IL⁃6 是急性胰腺炎中最重要的炎症因子［10-11］。NSAIDS 抑制了这些炎症反应的主要介质，也就抑制了早期胰腺炎症继续发展的进程。

对于PEP 的预防，NSAIDS 经直肠给药是目前公认的最为有效的策略［12］。ERCP 术后应用NSAIDS 可以显著降低PEP 的发病率，但其对重型胰腺炎的预防存在一定局限性［13-14］。由于经直肠给药在术中操作的局限性及患者接受程度差，该方法未被广泛应用。而静脉给药、肌肉注射或多途径联合应用是否可以有效预防PEP 目前存在较多争议［15］。本实验发现，术后立刻静脉应用选择性NSAIDS（帕瑞昔布钠）可以明显降低高风险人群PEP 的发生率（观察组6.5%vs.对照组37.0%，P= 0.004），并提高了患者术后康复质量，但对平均风险人群效果欠佳。

除此之外，不同时期、不同剂量及不同风险人群之间，不同药物的作用效果也存在较大争议［16］。TOMODA 等［17］和OKUNO 等［18］研究发现，ERCP 术前15 min 经直肠给予小剂量双氯芬酸不能有效预防PEP 的发生，但术后经直肠应用双氯芬酸或吲哚美辛却能有效预防PEP。然而有研究表明［19］，术前经直肠给予NSAIDS，尤其是双氯芬酸，是预防PEP 的最有效方法。同时，一份纳入了21 项随机对照试验的荟萃分析发现［20］，术后应用吲哚美辛比术前应用吲哚美辛预防PEP 的效果显著；相反，术前应用双氯芬酸比术后应用双氯芬酸更能有效预防PEP。仅双氯芬酸在不同时期对于PEP 的预防作用尚存在许多争议，因此仍需更多高质量随机对照试验验证。除此之外，NSAIDS对不同年龄段人群都有较明显的预防作用，尤其对于高风险人群。MARK 等［21］的研究表明，对于胰管内误注入造影剂或导丝进入胰管的高危患者，接受NSAIDS 治疗的患者PEP 发病率显著低于未接受NSAIDS 治疗的患者。也就是说NSAIDS 能有效预防高风险人群发生PEP，但其对于低风险人群的保护作用却微乎其微，这一点与本研究结果一致。

值得注意的是，本研究发现，对于高风险人群，NSAIDS 可以提高患者术后康复质量，包括减少腹痛持续时间、加快恢复术后进食、降低VAS 疼痛评分并提高QoR⁃15 评分。NSAIDS 通过抑制COX 从而减少前列腺素生成，有效缓解疼痛发生，不仅预防PEP 等并发症的发生，还能改善预后、加快出院。但是，本研究发现，对于平均风险人群，NSAIDS 不能有效改善患者术后康复质量，却易引起消化系统症状。除此之外，本研究发现，在平均风险人群中，应用NSAIDS 的患者术后ALT 的水平升高（P＜0.05），这表明其具有一定的肝脏毒性。由于其非特异性细胞毒作用，会对器官产生损伤［22］。其器官毒性主要针对胃肠道、心血管及肾脏，对于肝脏的损害发生率较低，但仍是一种潜在威胁［23］。NSAIDS 对于肝脏损伤的具体机制尚不完全清楚，但目前较为公认的损伤机制是其在机体内的代谢异常导致代谢产物沉积并引起肝细胞线粒体破坏；另一种损伤机制则是其引起自身超敏反应而导致的肝损伤。虽然其在临床应用中肝损伤相对少见，但本身的肝毒性仍不可忽视。

综上所述，在临床中应用ERCP、EST 术治疗胆总管结石患者时，尤其是具备两种及以上危险因素的高风险人群，建议术后常规静脉应用NSAIDS，一方面可以有效预防PEP 的发生，另一方面可以缓解术后疼痛、改善预后、提高康复质量、缩短住院时间，减轻患者经济负担。但静脉应用NSAIDS不能有效降低平均风险人群术后胰腺炎的发生率，对于手术预后、术后康复质量也无明显改善，且易引起患者消化道症状。同时，NSAIDS 具有一定的肝脏毒性，虽然其发生概率较低，但对于患有严重肝脏基础疾病、肝功能不全的患者，临床医生在应用过程中要谨慎使用并严格把控用药剂量，严格掌握禁忌证。