VEGF、BDNF、IL-12与急性脑梗死神经功能康复的关系

梁国聪 陈军 潘剑罡 廖志敏 刘宇

急性脑梗死（Acute cerebral infarction，ACI）是脑血流中断所致的的脑功能后遗症，ACI 患者病理机制复杂、可引起神经功能后遗症等多种功能损伤或患者脑死亡甚至患者死亡［1］。电子计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）是急诊诊断ACI 的首选方法［2-3］。血清检测可床旁简单、快捷地进行抽血，避免患者不必要的搬动，对ACI 诊治过程有较好的补充作用［4］。

血清生化指标中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可促进血管内皮细胞迁移；脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达是脑部缺血后神经元的自我保护；白细胞介素-12（interleukin 12，IL-12）可促进Th1 类细胞因子的产生，导致细胞外环境发生改变，加重梗死面积的缺血或缺氧状态；这些指标与神经功能康复的关系对于ACI 的治疗指导、疾病的变化预测和预后评价有重要的研究意义［5-6］。本研究将分析VEGF、BDNF、IL-12 水平与ACI 后神经功能康复程度及预后的相关性，以期为临床ACI 的临床诊断及预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2021年1月期间广东医科大附属医院收治的100 例ACI 患者为研究对象。纳入标准：①均经影像学确诊，且都符合ACI 诊断标准［7］；②首次发病；③患者入院时病程在24 h 以内；④ACI 部位集中在大脑半球，未行溶栓治疗。排除标准：①合并凝血异常等血液系统疾病；②合并恶性肿瘤；③合并脑出血疾病及短暂性脑缺血疾病；④合并严重重要器官功能障碍及脑占位性病变、动脉炎；⑤合并有颅脑损伤及精神疾病史。ACI 组男61 例、女39 例，平均年龄（61.72±5.61）岁；发病时间（8.35±1.39）h；格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）评定平均（11.06±1.34）分；合并高血压56 例，糖尿病44 例；病灶部位：颅内多发性梗死68 例、前颅内循环梗死21 例、后循环梗死11 例。另对应年龄和性别匹配选取同期100 例进行健康体检者为对照组，其中男59 例、女41 例，平均年龄（60.76±5.38）岁。两组受试者性别、年龄等一般资料比较无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 检测方法

采集对照组以及ACI 组治疗前、治疗后1 个月、治疗后3 个月清晨空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，离心半径10 cm，取血清冷藏待检验测定。以量子点免疫荧光法测定血清VEGF 水平，试剂盒购自重庆新赛亚生物科技有限公司；以酶联免疫吸附法测定血清BDNF、IL-12 水平，试剂盒均购自赛默飞世尔科技。由专业人士严格按试剂说明进行操作。

1.3 预后评价

根据格拉斯哥预后评分（glasgow outcome scale，GOS）评分［8］评价ACI 组患者入院治疗后1 个月时：评分1～5 分，从低至高分别表示死亡、植物人存活、中重度残疾、轻度残疾残疾但可独立生活、恢复良好正常生活，评分越高表示预后越佳。其中ACI 组患者按照≥4 分为预后良好；≤3 分为预后不良。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（）表示，行t检验；采用ROC 曲线评价血清中VEGF、BDNF、IL-12 水平预测ACI 患者预后的价值；采用多因素Logistic 回归分析ACI 患者预后不良的危险因素。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清VEGF、BDNF、IL-12 水平比较

ACI 组血清VEGF、BDNF、IL-12 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清VEGF、BDNF、IL-12 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum VEGF，BDNF and IL-12 levels between the two groups（±s）

表1 两组血清VEGF、BDNF、IL-12 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum VEGF，BDNF and IL-12 levels between the two groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05。

组别ACI 组对照组t 值P 值n 100 100 VEGF（pg/mL）270.04±21.75a 134.76±14..32 51.949＜0.001 BDNF（ng/mL）6.09±3.23a 3.54±1.58 7.092＜0.001 IL-12（pg/mL）8.53±5.06a 3.76±1.79 8.887＜0.001

2.2 ACI 不同预后患者治疗后1、3 个月血清VEGF、BDNF、IL-12 水平比较

100 例ACI 患者预后良好74 例、预后不良26例。预后不良组治疗后1、3 个月血清VEGF、BDNF、IL-12 水平显著高于预后良好组，GOS 评分低于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 ACI 组不同预后患者治疗后1、3 个月血清VEGF、BDNF、IL-12 水平的比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF，BDNF and IL-12 levels among patients with different prognosis in ACI group at 1 month and 3 months after treatment（±s）

表2 ACI 组不同预后患者治疗后1、3 个月血清VEGF、BDNF、IL-12 水平的比较（±s）Table 2 Comparison of serum VEGF，BDNF and IL-12 levels among patients with different prognosis in ACI group at 1 month and 3 months after treatment（±s）

组别预后不良组预后良好组t 值P 值n 74 26 VEGF（pg/mL）1 个月254.08±18.31 223.48±10.16 13.161＜0.001 3 个月209.81±14.85 196.23±13.43 4.108＜0.001 BDNF（ng/mL）1 个月5.26±1.21 3.92±1.24 4.827＜0.001 3 个月4.17±1.48 3.54±1.03 2.004 0.048 IL-12（pg/mL）1 个月7.36±3.14 4.32±1.17 4.807＜0.001 3 个月6.54±2.75 3.98±2.18 4.292＜0.001 GOS 评分（分）2.17±0.81 4.51±0.43 14.021＜0.001

2.3 治疗后1 个月VEGF、BDNF、IL-12 单独及联合预测ACI 患者预后的ROC 分析

ROC 结果显示联合预测ACI 患者预后的AUC 为0.862（95%CI：0.7920～0.9320），特异度为97.3%、敏感度为92.3%（P＜0.05）。见表3、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curves

表3 血清VEGF、BDNF、IL-12 水平预测6 个月预后不良的效能Table 3 The predictive efficiency of serum VEGF，BDNF and IL-12 levels for poor prognosis at 6 months after treatment

2.4 ACI组患者血清VEGF、BDNF、IL-12指标相关性

多因素Logistic 回归分析结果显示，血清VEGF＞257.44 pg/mL 不是ACI 患者预后不良的独立危险因素（P＞0.05）；BDNF＞5.22 ng/mL、IL-12＞5.81 pg/mL 水平均是ACI 患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 ACI 患者住院6 个月内死亡的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate regression analysis of death in ACI patients within 6 months of hospitalization

3 讨论

ACI 临床表现为局部动脉管腔狭窄或阻塞，阻碍脑供血，从而引起脑组织缺血缺氧坏死；其治疗的关键是重建脑组织损伤区，使梗死区尽快恢复血供，促进血管新生［9］。相关研究显示，血清中VEGF 在重建缺血组织侧枝循环、促进血管内皮细胞增殖等方面发挥了重要作用［10］。本研究结果显示，患者在治疗后VEGF 水平逐渐降低。ROC 曲线分析显示，ACI 患者血清中VEGF 单独诊断预测预后不良的AUC 为0.736，但回归分析VEGF不是ACI 神经康复的独立危险因素，可能是VEGF 水平逐渐降低，因此检测更早期水平可能具有更高的评估价值。

血清BDNF 被认为是维持突触可塑性和神经元细胞存活的关键分子，可通过与酪氨酸激酶受体结合，起到对机体内神经元的保护作用；参与了ACI 患者神经元修复和突触的重组，对神经功能的恢复亦有重要作用［11］。本研究显示预后不良组治疗后1、3月血清BDNF 水平显著高于预后良好组，可能是随着患者病情加重，对BDNF 生成的刺激作用增强，导致BDNF 表达显著。有研究表明降低BDNF 水平，有助于减轻神经功能损伤、发挥神经系统保护作用，BDNF 可能与改善血管内皮功能有关［12］。ACI 患者血清BDNF 单独诊断预测预后不良的AUC 为0.742，具有一定的诊断效能，且其水平升高是ACI 患者神经康复不佳的独立危险因素，提示BDNF 升高时还需要进一步采取治疗措施，以改善患者预后。

IL-12 是目前所发现的细胞因子中对体内免疫活性细胞诱导调节作用最强且范围最广的一种细胞因子［13］，其表达过度，会导致Thl 细胞的增殖分化，进而导致体内产生细胞毒性作用。本研究结果ACI 患者在治疗后血清IL-12 水平会下降，同赵文等［14］研究结果相似。说明当血清中IL-12 升高，会导致细胞外环境发生改变，使得患者脑梗死面积增大、进而导致机体处于缺血或缺氧状态。进一步研究显示，预后不良组患者血清中IL-12 水平高于预后良好组，提示预后不良患者较之预后良好组机体内的炎症反应较强。ROC 曲线分析显示IL-12 是ACI 患者预后不良的独立危险因素，因此监测其水平对于ACI 患者有一定的预测价值。

上述结果表明ACI 神经功能康复可能与调节血管生长等相关因子和炎症因子表达有关，与于广石等［15］研究结果相似。本组资料分析发现，血清VEGF、BDNF、IL-12 三种血清指标均有助于预测ACI 患者预后不良，提示三者可能协同参与了ACI患者病理生理过程，联合检测或能提高诊断价值。

综上所述，ACI 患者疗后康复期血清VEGF、BDNF、IL-12 水平逐渐降低，与神经功能受损程度相关，对患者部分病理过程和预后康复进行评估有一定价值。