铋剂四联10天疗法联合酪酸梭菌、聚普瑞锌治疗幽门螺杆菌感染的疗效分析*

王烁，彭芸，曾小明，高颖，高青，张桂英

（湘雅常德医院 消化内科，湖南 常德415000）

幽门螺杆菌（helicobacter pylori, Hp）是一种破坏胃结构和功能的严重慢性传染性疾病，我国Hp 感染率高达50%[1]，属于高感染率国家。世界卫生组织将其列为胃癌Ⅰ类致癌因子，多项研究报道Hp 感染已被证明与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜淋巴瘤等疾病的发生、发展密切相关[2-4]。根除Hp 可预防或延缓胃癌前病变的发展，包括黏膜萎缩和肠上皮化生[5-6]，在某些情况下甚至可降低异质性胃癌的发生率[7-8]。抗生素是根除Hp 的主要方法，近年来由于Hp 对抗生素耐药率的升高，导致根除率呈下降趋势。国内外Hp 治疗共识也在不断更新，方案从最基础的三联变成四联，疗程也从7 d 变成10 d，最后至14 d[9]，而长期使用抗生素往往会增加不良反应发生率及抗生素耐药性，且目前可供选择的抗生素种类十分有限，如何提高Hp 的根除率、缩短抗生素的疗程、减少抗生素的不良反应是目前Hp 治疗中面临的重要问题[10]。目前质子泵抑制剂联合两种抗生素和铋剂的四联疗法是用于Hp 感染治疗的一线方法[9,11]。近年来已有不少基础研究和全国多中心临床研究显示，非抗生素类药物（中药[12]、胃黏膜保护剂、益生菌[13]）通过影响Hp 黏附和定植，促使其排出体外，显示出较好的疗效和临床应用前景。国内外大量临床试验表明益生菌联合标准三联、四联疗法可提高Hp 根除率，开辟了Hp 感染治疗的新路径。同时有研究发现胃黏膜保护剂聚普瑞锌在不增加毒性的前提下还兼具根除Hp 的作用。故本研究通过对纳入研究对象的既往资料进行回顾性分析，评价铋剂四联10 d 疗法联合酪酸梭菌、聚普瑞锌治疗Hp 感染的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月—2021年6月于湘雅常德医院就诊使用铋剂四联10 d 疗法联合酪酸梭菌、聚普瑞锌治疗Hp 感染的209 例患者作为研究对象。其中，男性85例，女性124例；年龄18～81 岁，平均48 岁；病程2 个月～50年。所有患者行胃镜检查，其中慢性胃炎122 例（慢性胃炎组），萎缩性胃炎12 例，消化性溃疡59 例（消化性溃疡组，包括胃溃疡23 例、十二指肠溃疡32 例、复合型溃疡4 例），胃腺息肉13 例，食管炎3 例；有胃癌家族史者21 例。对患者进行符合方案性分析（PP）和意向性分析（ITT）。慢性胃炎组中PP 分析111 例，ITT 分析122 例；消化性溃疡组中PP 分析56 例，ITT 分析59 例。患者均接受铋剂四联10 d 疗法联合酪酸梭菌、聚普瑞锌作为Hp 根除治疗方案。患者均详细记录年龄、性别、症状、既往抗生素使用资料（青霉素类、大环内酯类药物的使用情况）及随访情况。纳入标准：①行碳13 呼气试验或胃组织病理学检查诊断为Hp 感染；②既往未接受过Hp 根除治疗。排除标准：①治疗前1 个月使用过抗生素、2 周内使用过任何抑酸类药物患者；②妊娠或哺乳期妇女；③合并有严重心、肺、肝、肾脏功能疾病者。终止治疗标准：①治疗期间出现严重不良反应无法耐受；②失访；③治疗期间妊娠。

1.2 方法

1.2.1 Hp 感染的诊断方法 采用13C-尿素呼气试验（13C-UBT，广州华友明康光电有限公司碳13 呼气检测仪）或胃组织活检进行检测，检测值超过临界值（DOB 值= 4.0）或胃组织活检提示Hp（+）者诊断Hp 感染。

1.2.2 治疗方案 艾司奥美拉唑镁肠溶片（英国阿斯利康制药有限公司），阿莫西林胶囊（山东鲁抗医药股份有限公司），克拉霉素（河南福森药业有限公司），胶体酒石酸铋胶囊（山西维敏制药有限责任公司），酪酸梭菌活菌片（山东东海药业有限公司），聚普瑞锌颗粒（四川海思科制药有限公司）。根据患者既往抗生素使用史及过敏史，选择治疗方案。第一阶段（强化杀菌阶段）：艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg，阿莫西林胶囊1.0 g，克拉霉素0.5 g，胶体酒石酸铋胶囊220 mg，2次/d，联合酪酸梭菌活菌片350 mg，3次/d，疗程10 d；第二阶段（巩固维持阶段）：艾司奥美拉唑肠溶片20 mg，1 次/d，酪酸梭菌活菌片350 mg，3次/d，聚普瑞锌颗粒75 mg，2次/d，疗程14 d。嘱患者在服药期间避免烟酒、海鲜、辛辣食物摄入。患者均于治疗开始后第10 天、第24 天及治疗结束至少4 周后随诊，详细记录患者在治疗期间药物服用、不良反应发生及症状变化情况。

1.3 Hp根除判断方法

治疗结束停药至少4 周后（停药期间嘱患者避免服用抗生素、抑酸类药物及其他可能影响Hp 检测的相关药物）进行13C-UBT 检查，结果阴性判断为Hp 根除。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计数资料以率（%）表示，比较用Fisher's 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共198 例患者行13C-UBT 试验确诊为Hp 感染，11 例患者行病理组织活检确诊为Hp 感染。共194 例患者在治疗完毕后复查13C-UBT，其中189 例结果为阴性，PP 和ITT 分析的Hp 根除率分别为97.4%（189/194）和90.4%（189/209）。

2.2 不同临床特征患者的Hp根除率

不同性别、年龄患者的Hp 根除率比较，经Fisher's 确切概率法分析，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。慢性胃炎组患者Hp 的根除率按照PP 和ITT 分析分别为96.4%（107/111）和87.7%（107/122），消化性溃疡组患者Hp 的根除率按照PP 和ITT 分析分别为100%（56/56）和94.9%（56/59）。两组PP 和ITT 的Hp 根除率比较，差异无统计学意义（P=0.367 和0.129）。

表1 不同临床特征患者Hp根除率比较 例（%）

2.3 不良反应

9 例患者治疗期间出现不良反应，但均可耐受，完成治疗后可自行缓解；4 例患者未能按疗程口服药物，按退出处理；11 例患者在治疗结束后未复查13C-UBT，按失访处理。本研究有9 例（4.4%，9/205）患者在治疗期间出现不良反应（见表2），均症状轻微，停药后可自行缓解。其中男性4 例（占男性患者比例为4.8%，4/83），女性5 例（占女性患者比例为4.1%，5/122），不同性别患者不良反应率比较，经Fisher's 确切概率法分析，差异无统计学意义（P=0.805）。8 例患者（94.1%，8/9）获得Hp 根除，与未发生不良反应患者（97.8%，181/185）Hp根除率比较，经Fisher's 确切概率法分析，差异无统计学意义（P=1.000）。仅1 例腹泻患者失败，根除率为94.1%（8/9）。

表2 发生不良反应患者的情况 例

3 讨论

Hp 感染是世界范围内最常见的传染病之一，为社会带来了沉重的疾病负担，根除Hp 可以缓解症状、治愈相关疾病并减少并发症的发生。Hp 规范化治疗有两种基本策略，一是经验性治疗，二是基于药敏试验的个体化治疗。随着抗菌药物的广泛使用，抗生素的耐药率呈逐年上升的趋势，全球Hp 抗生素耐药面临严重挑战。经典铋剂四联疗法（质子泵抑制剂＋铋剂＋甲硝唑＋四环素）的疗效在临床上已经得到确认，但四环素不易获得，且甲硝唑使用后消化道症状明显，故本研究结合患者既往药物使用情况及抗生素过敏史，选择阿莫西林和克拉霉素进行抗Hp 治疗。为减少抗生素不良反应及缩短抗生使用疗程，本研究设计含铋剂四联10 d 方案联合酪酸梭菌进行第一阶段强化杀菌治疗，后续追加14 d 方案（质子泵抑制剂＋酪酸梭菌＋聚普瑞锌）进行第二阶段巩固维持，评估根除Hp 感染的效果，按PP 分析和ITT 分析Hp根除成功率分别为97.4%和90.4%。本研究含铋剂四联方案的疗程仅10 d，但Hp 根除率较高，这可能与下述因素相关。①可能与患者既往药物使用史及过敏史相关，本研究在抗生素类药物选择之前，仔细询问患者既往抗生素使用史及药物过敏史。Hp 感染根除的关键主要与人群中抗生素耐药性的流行情况及既往抗生素的使用情况相关。有药物过敏史的患者因在日常生活中较少应用抗生素，使得这些患者对抗生素的治疗更敏感。有研究表明，既往抗生素使用可预测Hp 的耐药性，也可作为临床实践的指导[14]。②患者不良反应低可能与缩短抗生素疗程及使用益生菌相关。本研究不良反应的总发生率仅为4.4%，均为轻度，治疗结束后可自行缓解；随访过程中仅4 例患者未能按疗程口服药物。患者不良反应率低、依从性高，可能与服药前仔细交代患者注意事项、抗生素的疗程缩短及使用益生菌调节胃肠道菌群相关。有研究发现，在进行Hp 根除治疗时同样会严重影响肠道微生物菌群的稳态，使部分菌属特别是有益菌属数量出现明显下降[15-16]，而补充益生菌可增加益生菌数量，并在一定程度上改善胃肠道症状[17]。1999年KASHIMURA 等[18]纳入66 例有消化不良症状的Hp 感染者进行为期7 d 的研究，发现含聚普瑞锌四联疗法Hp 根除率相比三联疗法提高了17%。北京协和医院消化科在中国11 个城市开展了一项随机、平行、开放、对照、前瞻性的多中心研究，发现含聚普瑞锌四联疗法相比标准三联疗法在不增加毒性的前提下能显著提高Hp 根除率[19]，为Hp根除治疗提供了新的思路。

本研究结果提示Hp 的根除率与性别、年龄无关；虽然慢性胃炎组与消化性溃疡组Hp 的根除率比较无差异，但消化性溃疡组Hp 根除率更高。非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎推荐根除Hp，而消化性溃疡、胃MALT 淋巴瘤则强烈推荐根除Hp，且根除后的获益更高。

综上所述，使用含铋剂四联10 d 疗法作为Hp感染者的初治方案，在抗生素的选择方面可基于患者既往抗生素使用史及药物过敏史，联合酪酸梭菌、聚普瑞锌进行巩固维持，达到令人满意的Hp 感染根除率，且安全可行，在缩短抗生素疗程的同时增加患者的依从性、减少细菌耐药性。