补硒对早发初诊2 型糖尿病低硒患者的胰岛素抵抗和Hs-CRP的影响

曹卫娟，李 青，李星雨，周国艳

（湖南师范大学附属湘东医院内分泌科，醴陵 412200）

“早发2 型糖尿病”（Early-onset type 2 diabetes mellitus，EOT2DM）是指发病年龄≤40 岁的2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。最新流调发现，我国EOT2DM 约占11.1%［2］。与晚发糖尿病（Later-onset type 2 diabetes mellitus，LOT2DM）相比，EOT2DM 胰岛功能衰竭更快、糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）更甚、心脑血管及微血管疾病等发生更早、生存质量更差［3］。因此早期诊断、合理综合管理EOT2DM 患者尤为重要。硒是机体必需的微量营养元素之一，法国一项随访9 年的前瞻性研究发现，高硒志愿者高血糖发生风险显著降低［4］。硒不仅促进葡萄糖转运蛋白转运至外周组织，利于葡萄糖摄取，降低血糖［5］，还可改善T2DM 引起的肾刷状缘细胞膜脂流动性降低，延缓T2DM 及其并发症的进展［6］，且可改善T2DM 患者胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗［7］。以上国内外文献相关研究均是血硒与T2DM 的关系，针对EOT2DM 人群的血清Se 水平如何及其与EOT2DM 相关性报道鲜见，本研究拟拟对比T2DM 与健康人群血Se水平，探讨补硒对EOT2DM 低硒患者的糖脂代谢、胰岛素抵抗和Hs-CRP 的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 将2019 年1 月1 日～12 月31 日在我院内分泌科门诊就诊或住院的72 例初诊EOT2DM 患者，作为EOT2DM 组，在EOT2DM 患者中，选取42 例低硒（血硒浓度低于100.15μg/L）人群进行随机分为EOT2DM-1 组和EOT2DM-2 组，每组各21例，EOT2DM-1 组予以硒酵母（西维尔，牡丹江灵泰药业股份有限公司）100μg/日×12 周+控制血糖药物，EOT2DM-2 组单纯予以控制血糖药物；将56 例初诊LOT2DM 作为LOT2DM 组；将同期52 例体检中心健康人作为健康对照组。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①符合1999年WHO 的2 型糖尿病诊断和分型标准；②发病年龄≤40 岁；③发病年龄＞40 岁［2］；同时符合①②诊断为EOT2DM；同时符合①③诊断为LOT2DM。初次诊断的T2DM 病程＜1 年。排除标准：近1 个月内发生糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症；合并有糖尿病慢性并发症；有急性或严重心脑血管病变患者，近1 月内有脑梗塞、脑出血或TIA 病史者；冠心病、急慢性心功能不全；血ALT、AST 大于等于正常值上限2 倍，血Cr 值大于124μmol/L；发热、急性感染及手术等应激情况下患者；有肿瘤病史或甲状腺疾病者；妊娠及哺乳期患者；近3 月内服用含硒食物如富硒水果、大米或服用含有微量元素硒营养补充剂及相关抗氧化作用药物。

1.3 监测指标 血糖指标：空腹血清葡萄糖（FPG）、空腹血清胰岛素（FINS）；糖化血红蛋白（HbA1C）；血脂指标：甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；肝功能指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）；肾功能指标：血肌酐（Cr）。

1.4 方法 每个受试者禁食10 h 以上，次日凌晨8：00采空腹静脉血，监测主要指标：血硒、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、血清胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），计算公式HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5）；其他如血糖、血脂、肝功能、肾功能指标等；专人测量身高、体重、血压、计算体重指数，收集患者病史、病程等。

1.5 统计学方法 使用SPSS 25.0 统计学软件进行分析。对分类变量采用卡方检验或Fisher 精确检验，采用K-S 正态性检验，除体重符合正态性分布外，其他参数均不符合正态分布，正态分布者进行Levene 检验及单因素方差分析，采用LSD 多重比较，非正态分布参数均采用非参数检验多组独立样本Kruskal-Wallis 检验。采用Spearman 相关性分析。应用ROC 曲线计算最大约登指数，预测EOT2DM 发病风险。对EOT2DM-1 组及EOT2DM-2 组相应指标不符合正态分布采用非参检验中的配对样本秩和检验，符合正态分布的计量资料用配对样本t 检验。计量资料的以均数±标准差表示，计数资料以%表示，P<0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 表1 结果显示，与健康对照组比较，LOT2DM 组和EOT2DM 组男性比例升高、糖尿病家族病史比率升高、超重或肥胖发生率升高，差异有统计学意义（P<0.05）；EOT2DM 组糖尿病家族史、超重或肥胖比率高于LOT2DM 组，差异有统计学意义（P<0.05），性别差异无统计学意义（P>0.05）。

表1 三组基本资料比较

2.2 三组主要观察指标比较 与健康对照组比较，LOT2DM 组和EOT2DM 组血清Se 下降、Hs-CRP、HOMA-IR 均升高（P<0.05）；与LOT2DM 组比较，EOT2DM 组血清Se 下降更显著、Hs-CRP、HOMA-IR更高，差异均有统计学意义（P<0.05），结果见表2。

2.3 血清Se、Hs-CRP 与HOMA-IR 相关性分析 血清Se 与Hs-CRP、HOMA-IR 呈负相关，相关系数分别为-0.879、-0.390；Hs-CRP 与HOMA-IR 呈正相关，相关系数为0.683，差异均有统计学意义（P<0.05），结果见表3。

表3 血清Se、Hs-CRP与HOMA-IR的相关性分析

2.4 血清Se 对EOT2DM、LOT2DM 发病风险的预测价值分析 以血清Se 为检验变量，EOT2DM 为状态变量，生成的ROC 曲线的AUC 为0.907（P<0.05），最大约登指数为0.494，所对应血清Se 临界值为100.15μg/L，敏感度为82.7%，特异度为66.7%；以LOT2DM 为状态变量，生成ROC 曲线（AUC）为0.657（P<0.05），敏感度和特异度不高，结果见表4、图1。

图1 血清Se对EOT2DM（A）和LOT2DM（B）发病风险预测的ROC曲线

表4 血清Se对EOT2DM和LOT2DM发病风险预测价值分析

2.5 EOT2DM-1、EOT2DM-2 组治疗前后生化指标

比较 两组治疗后FPG、FINS、HbA1c、TG 、TC、LDL-C较治疗前下降（P<0.05），且EOT2DM-1 组下降幅度大于EOT2DM-2 组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组HDL-C、ALT、AST、Cr 差异无统计学意义（P>0.05），结果见表5。

表5 EOT2DM-1、EOT2DM-2组治疗前后生化指标比较

2.6 EOT2DM-1、EOT2DM-2 组治疗前后主要指标比较 两组治疗后Hs-CRP、HOMA-IR 下降较治疗前下降（P<0.05），且EOT2DM-1 组下降幅度大于EOT2DM-2 组，差异有统计学意义（P<0.05）；EOT2DM-1 组血清Se 较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05）；EOT2DM-2 组血清Se 变化不明显，差异无统计学意义（P>0.05），结果见表6。

表6 EOT2DM-1、EOT2DM-2组治疗前后主要指标比较

3 讨论

发病年龄早、并发症发生早、胰岛素的使用时间早是EOT2DM 患者的突出特点，若综合管理不够最终导致患者生存质量差［3］。硒与T2DM 之间关系密切。研究发现，与健康妊娠妇女相比，妊娠糖尿病患者血Se水平降低［8］，相较正常人群，T2DM 患者血Se 水平降低［9］。Farrokhian A［10］等人对T2DM 患者口服200μg/d（硒补充剂），发现补硒后Hs-CRP 降低，总抗氧化能力显著增高。基于以上背景，我们提出低硒是否为T2DM尤其EOT2DM 患者早期发病的原因之一？对于低硒水平EOT2DM 患者尽早补硒是否能减轻胰岛素抵抗、改善氧化应激？国内外报道研究鲜见，值得我们进一步深入研究。

本研究发现，EOT2DM 及LOT2DM 两组男性所占比明显高于女性，推测T2DM 发生可能与男性吸烟、饮酒、高脂饮食等不良生活方式有关［4］。与LOT2DM 患者对比，EOT2DM 患者糖尿病家族史及超重或肥胖发生率均较高，有国外研究指出EOT2DM 的Reg1α基因多态性导致遗传易感性，可促使EOT2DM 家族聚集性发病［11］。超重或肥胖易致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又易促进肥胖，形成恶性循环，因此对于超重、肥胖及有糖尿病家族史青中年人群应定期筛查及早干预，以预防和延缓EOT2DM 的发生。

多个国外研究报道，低硒可导致T2DM 的发生［4］。本研究发现T2DM 患者较健康人群血Se 水平低，以EOT2DM 为甚，而HOMA-IR 和Hs-CRP 增高，既血Se水平越低，血糖、血脂代谢紊乱越严重，胰岛素抵抗、氧化应激越明显，原因可能与EOT2DM 患者糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗更显著有关［3］。而Hs-CRP 升高推测为T2DM 患者糖脂毒性驱动脂肪细胞因子如TNF-α介导的IL-6 表达增加有关，IL-6 诱导肝脏脂肪细胞产生和分泌大量Hs-CRP［12］。那么低硒能否作为T2DM 患者尤其EOT2DM 患者发病风险的的预测因子之一呢？

本研究以血清Se 为检验变量，EOT2DM 为状态变量，得出ROC 曲线（AUC）为0.907，计算最大约登指数为0.494，所对应血清Se 临界值为100.15μg/L，其敏感度和特异度分别为82.7%和66.7%，因此建议以血清Se作为预测EOT2DM 发病风险的预测因子之一，灵敏性及特异性较好，且血清Se 低于100.15μg/L 患EOT2DM风险较高。而以LOT2DM 为状态变量作出的ROC 曲线显示曲线下面积0.657，预测价值不高。大部分文献提示低硒水平易致糖尿病发生，但有文献报道血清Se与T2DM 之间可能存在U 型非线性剂量-效应关系，血清硒低或高于基线水平均可为T2DM 的危险因素［13］。因此为了安全起见，本研究拟在Se 低于100.15ug/L 的EOT2DM 人群中补充中剂量硒酵母片100ug/d，12 周后观察糖脂代谢、胰岛素抵抗及氧化应激等变化。

本结果显示，与治疗前对比，EOT2DM-1 组、EOT2DM-2 组治疗3 月后BS、TG、TC、LDL-C、Hs-CRP均下降，下降幅度EOT2DM-1 组＞EOT2DM-2 组，与EOT2DM-2 组的普通降糖治疗对比，EOT2DM-1 组补硒后血Se 水平升高，HOMA-IR 和Hs-CRP 值下降显著，充分说明补充硒元素可改善糖脂代谢、减轻胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少［14］，本研究与该结论一致。且硒能抑制淋巴细胞转录因子NF-kB 介导，调节IL-1、IL-6 等炎症细胞因子以防止过度炎症，减少肝细胞合成和分泌Hs-CRP，从而减轻氧化应激［5］，因此Hs-CRP值的降低可作为评估糖尿病患者氧化应激状况改善的指标之一。

综上所述，对于有糖尿病家族史、超重及肥胖的青中年男性及已确诊为EOT2DM 患者可以积极监测血清Se，以期早期诊断及时干预。血清Se 作为EOT2DM患者发病风险的预测因子之一值得推广，对较低硒的EOT2DM 患者可以考虑予以中小剂量硒酵母片干预，对改善糖脂代谢、减轻胰岛素抵抗和氧化应激有益。硒酵母片经济实惠，作为微量元素补充剂，患者依从性高。

本研究亦存在一些不足，样本量较少，研究时间较短等，故今后需要在研究中进一步扩大样本量及适当延长研究及随访时限。而有关于正常血Se 水平的EOT2DM 患者和低硒的LOT2DM 补硒效果如何，有待进一步开展前瞻性研究。