替格瑞洛PCI 术前不同时间给药对STEMI 患者再灌注效果及预后的临床观察

刘益秀，彭建强，范文娟，胡 遵，刘君宇，张青海

（湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院心血管内科，长沙 410003）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脉综合征（ACS）中最严重的一种心血管疾病，死亡率高、猝死风险大。急诊经皮冠状动脉介入（PCI）是救治STEMI 患者的关键，尽早开通闭塞血管（IRA）可实现缺血心肌早期再灌注，提高生存率及改善预后。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂的双抗抗血小板治疗（DAPT）是行PCI 术的STEMI患者的基石治疗，可降低术后缺血事件，减少无复流、慢血流的发生［1-3］。替格瑞洛作为一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，国内外指南已将其作为拟行PCI 术的STEMI 患者围手术期抗血小板聚集治疗的Ⅰ类推荐［4-5］，但术前最佳给药时间尚不明确。本研究拟观察急诊PCI 术前不同时间给予替格瑞洛预处理对STEMI 患者再灌注效果及预后的影响，为中国人群中STEMI 患者提供相关证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2019 年12 月～2020 年12 月在湖南省人民医院心血管内科行急诊PCI 术的STEMI 患者，按入选和排除标准共入选108 例，根据术前给药时间不同分为小于90min 组（46 例）和90min 以上组（62 例）。所有入选患者行术前均给予阿司匹林肠溶片300mg（德国拜耳公司，商品名拜阿司匹林）及替格瑞洛180mg（阿斯利康制药有限公司，商品名倍林达），术后分别继续予以阿司匹林100mg Qd、替格瑞洛90mg Bid 维持。本研究获医院医学伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 （1）按2019 年急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南的诊断标准确诊为STEMI 的患者［6］；（2）首次使用阿司匹林及替格瑞洛；（3）发病12h内行急诊PCI 术；（4）18 岁以上。

1.3 排除标准 （1）除阿司匹林外，使用了氯吡格雷抗血小板聚集药物；（2）补救性或易化PCI 术；（3）就诊时出现心源性休克（Killip 分级IV 级）［7］；（4）自发性冠状动脉夹层；（5）对双联抗血小板治疗有禁忌症；（6）紧急行CABG 术；（7）因呕吐吐出口服药物。

1.4 研究方法 观察两组总缺血时间、TIMI 血流分级、术后校正TIMI 血流帧数（CTFC）、术后2 小时内心电图ST段回落率（STR）等血流再灌注指标；在入院时、术后5～7天（出院前）完成2 次心脏彩超，观察两组出院前和入院时左室射血分数差值（ΔLVEF）和室壁运动积分指数差值（ΔWMSI）评估心功能改善情况。术后第1、3 个月对患者随访，统计主要不良心脑血管事件（MACCE）及以PLATO 试验出血标准定义的临床出血事件发生情况［8］。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 24.0 统计学分析软件处理数据，计量资料用均数±标准差表示，两组间符合正态分布比较采用独立样本t 检验进行分析，不符合正态分布的采用非参数U 检验；计数资料以百分数（%）表示，组间对比采用χ2检验或Fisher 精确进行检验。定义双侧P<0.05 为差异有统计学意义。此外，应用R 语言软件分析处理，采用单因素关联分析与CTFC 相关的因素，进一步建立多元回归模型进行多因素校正分层分析。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 两组基线特征列于表1。108 例患者中，术前给药时间小于90min 组46例（男性39 例），90min 以上组62 例（男性50 例）。两组年龄、性别、体重等一般临床基线资料，无统计学差异（P>0.05），结果见表1。同时两组患者血常规、肌钙蛋白、心型肌酸激酶、脑钠肽等生化资料，罪犯血管、支架置入等冠脉造影相关资料无统计学差异（P>0.05）。

表1 两组一般临床资料比较

2.2 两组患者血流再灌注比较 两组患者胸痛发作至球囊扩张时间（S-to-B）、首次医疗接触至球囊扩张时间（FMC-to-B）、进入医院至球囊扩张时间（D-to-B）比较均无统计学差异（P<0.05）；术前及术后TIMI 血流和STR 比较无统计学差异（P>0.05）；术前给药时间小于90min 组术后CTFC 小于术前给药时间90min 以上组，有统计学差异（P<0.05），结果见表2。

表2 两组患者心肌血流灌注比较

2.3 两组患者心功能比较 两组患者左室舒张末期内径（LVEDD）、左心室后壁（LVPW）比较无统计学差异（P>0.05）；出院前和入院时左室射血分数差值（ΔLVEF）和室壁运动积分指数差值（ΔWMSI），两组有统计学意义（P<0.05），结果见表3。

表3 两组患者心功能情况比较

2.4 单因素关联分析 术后CTFC 与术前给药时间、缺血时间、狭窄程度等均有相关性（P<0.05），结果见表4。

表4 CTFC的单因素关联分析

2.5 多元回归模型分层分析 依据缺血时间分层，分析替格瑞洛术前不同时间给药对术后CTFC 的影响。校正年龄、性别、体重、血压、糖尿病等混杂因素，结果示术前不同时间给药对术后CTFC 的影响有统计学意义（P<0.05）。结果见表5。

表5 术前给药时间对术后CTFC的影响

2.6 随访结果 随访3 个月两组MACCE 复合和独立终点事件及临床相关出血事件发生情况均无统计学差异（P>0.05），结果见表6。

表6 3个月随访两组MACCE与出血事件情况比较

3 讨论

无论是药物或手术治疗，DAPT 均是STEMI 患者的基础治疗。与传统抗血小板药物氯吡格雷相比，替格瑞洛本身为活性药物，直接作用于P2Y12受体，因此作用更快，对血小板聚集的抑制作用更强，已得到国内外PCI 治疗指南的推荐。

指南一致推荐尽早使用抗血小板药物治疗，但有关替格瑞洛术前不同时间给药的临床研究得出了不一致的结论。2014 年发表的ATLANTIC 研究是一项随机、双盲、多中心的研究，比较了救护车与导管室内口服替格瑞洛负荷剂量对血流再灌注及临床事件的影响，结果显示在救护车上尽早给药并不能改善术前IRA 的血流及STR，但可以减少术后支架内血栓形成；得到这样的结果可能是由于两种治疗策略的相隔时间较短（31 分钟）导致口服药物未充分发挥作用［9］。另外，2018 年瑞典一项真实世界观察性研究纳入了7433 名患者，该研究对比了在导管室给药与术前替格瑞洛预处理效果，但术前具体给药时间不明确（40%>1h，60%<1h），结果示术前预处理对30 天复合或独立终点事件没有获益［10］。此外，意大利一项观察性研究发现越早给予替格瑞洛可显著改善TIMI 血流和STR，并呈时间依赖性获益［11］。

而国内有关替格瑞洛给药时间相关获益的研究有限，因此我们进行了替格瑞洛术前不同时间给药对STEMI 患者再灌注效果及预后影响的临床观察研究。本研究发现术前不同时间给药不改善TIMI 血流及STR，在临床中，我们通常用TIMI 血流分级和STR 来评估血流再灌注情况，但存在主观、不能定量、不能反映心肌组织灌注等缺点。而CTFC 的获得通过计数冠脉从造影剂开始着色至标准化的远端标记显影所需的帧数（TIMI 帧数），由于左前降支比回旋支和右冠状动脉略长，所以需要一个校正因子来弥补，前降支的帧数除以1.7 得到校正帧数，就得到了CTFC；CTFC 作为一个简单、可重复而且更加客观的连续变量指标，不仅可以更加准确地评价血流情况，还可以反映心肌灌注水平，评估再灌注效果优于TIMI 血流分级［12］。本研究发现术前给药时间小于90min 组术后CTFC 小于90min 以上组，有统计学意义。2021 年最新发表的一项研究将10 项随机试验中3115 名急性心梗患者的数据进行分析，结果示缺血时间越长，介入治疗后主要结局指标梗死面积越大，并且与微血管阻塞较严重和LVEF 较低相关，介入治疗的成功取决于总缺血时间［13］。本研究也发现缺血时间是再灌注效果影响的主要因素，缺血时间小于6h，术前给药时间与CTFC 成正比，术前给药时间越长再灌注效果越差；缺血时间超过6 小时，术前给药时间对CTFC 的影响减弱，从而也证明了再灌注效果与缺血时间及给药时间有关。本研究发现STEMI 患者行PCI 术前90min 内给予替格瑞洛预处理可以改善射血分数、室壁运动积分指数，这与之前意大利研究结论一致，说明术前尽早给予替格瑞洛可以改善心功能［14-15］。

此外，本研究随访30 天和3 个月后发现两组MACCE 复合和独立终点事件无统计学差异，近期预后较好，几乎无急性血栓事件、再发心肌梗死、支架内血栓心血管事件，30 天内全因死亡率为1.8%，3 个月内全因死亡率为2.8%，较最新中国STEMI 医疗质量控制报告的30 天死亡率2.7%低［16］。同时统计3 个月总体出血发生率18.5%（轻微出血13.9%），无颅内出血或致命性出血，虽然应考虑STEMI 患者术前服用更有效的替格瑞洛抗血小板药物出血事件发生率增高的风险，但主要为轻微出血，与既往报道出血发生率基本一致［17］。

综上所述，STEMI 患者PCI 术后再灌注效果与缺血时间、给药时间有关，缺血时间小于6h，术前给药时间与CTFC 成正相关；当缺血时间超过6h，术前给药时间对再灌注效果的影响减弱；术前越早给药可以改善再灌注效果及心功能。

本研究的局限性：本研究为单中心、前瞻性、非随机观察性研究，样本量小、随访观察时间短，混杂因素难以控制。