缺血性卒中患者预防肺栓塞的最佳证据总结

杨慕维，刘高，和意娴，郭清源，蔡恩丽

卒中是导致我国成年人致死、致残的首位病因，具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，其中缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是最常见的卒中类型[1]。肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是导致IS患者死亡的主要并发症之一[2]，15%的IS患者发病1个月内死于PE，30%的幸存者会在未来10年内复发，并继发血栓性肺动脉高压[3]。PE临床表现多样且无特异性，误诊、漏诊率高，可无症状或突然死亡，卒中临终患者PE的漏诊率高达59%[4]。因此，尽早完善入院筛查系统、实行合理有效的PE预防措施对降低其发病率、减轻患者的疾病负担、改善患者的预后具有重要意义。目前，国内外对IS患者预防静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的研究较多，但主要以预防深静脉血栓为主，针对PE的研究较少[5-8]。国外关于PE的指南主要侧重于诊断和治疗[9]，针对IS患者预防PE的临床实践指南和最佳实践较少；国内预防PE的证据以经验总结为主[10-13]，研究方法单一，科学性差，且研究分布较为零散，缺乏系统的循证依据。故本研究检索国内外各大数据库，总结预防IS患者发生PE的最新、最佳证据，旨在为临床护理实践提供循证依据。

1 对象与方法

1.1 循证问题的构建 采用PIPOST模式[14]构建循证问题，目标人群P（population）：卒中患者；干预措施I（intervention）：药物预防、机械预防和健康教育等；证据应用人员P（professional）：临床医生和护理人员；结局指标O（outcome）：肺栓塞发生率、患者的依从性和预防措施的并发症情况；证据应用场所S（setting）：神经内科、康复科、急诊重症监护病房；证据类型T（type of evidence）：指南、临床决策、最佳实践、证据总结、系统评价、专家共识、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 证据检索 基于“6S”证据资源金字塔模型自上而下进行证据检索[15]。以“stroke/cerebrovascular disorder/brain infarction/cerebral infarction/hemorrhagic stroke/ischemic stroke/cerebrovascular accident*/cerebrovascular apoplexy/brain vascular accident*/cerebrovascular stroke*/apoplexy/cerebral stroke*”“pulmonary embolism*、pulmonary thromboembolism*、venous thromboembolism*、venous thrombosis*”“prevention/prophylaxis*/preventive measure*/management/nursing”为英文检索词；以“卒中/中风/脑血管意外/脑梗死/脑出血/脑血栓形成”“肺栓塞/肺血栓栓塞/静脉血栓栓塞”“预防/护理”为中文检索词，检索以下计算机决策支持系统、指南网和数据库：BMJ Best Practice、UpToDate、澳大利亚Joanna Briggs循证卫生保健中心（Joanna Briggs Institute，JBI）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）、英国国家卫生与临床优化指南库（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、苏格兰院际指南网（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美国国立指南库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、加拿大安大略注册护士协会（Registered Nurses，Association of Ontario，RNAO）、美国医师学会（American College of PhysiciansJournal Club，ACP）、美国卒中学会（America Stroke Association，ASA）、欧洲卒中组织网站（Europe Stroke Association，ESO）、加拿大卒中最佳实践（Canada Stroke Best Practice，CSBP）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中国知网、万方、中国生物医学文献数据库。检索文献的发表时间为2010年1月-2021年7月。

1.3 研究对象 纳入标准：①研究对象为成年的卒中患者；②研究内容涉及PE的筛查、评估、预防、健康教育等；③主要结局指标为PE的发生率；④研究类型为指南、临床决策、最佳实践、证据总结、系统评价、专家共识和RCT；⑤语言为英文或中文。排除标准：①重复收录的文献；②信息不全的文献；③内容为直接翻译、指南解读、报告或摘要的文献。

1.4 文献质量评价标准 ①指南：采用《临床指南研究与评价系统》（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE）Ⅱ对指南质量进行评价，该系统包括6个维度23个条目，每个条目1～7分，完全符合要求7分，完全不符合要求1分[16]。每个领域评分的标准化百分比公式为：[（实际得分-最低可能得分）/（最高可能得分-最低可能得分）]×100%。该系统对指南划分为3级，A级（强烈推荐）：6个领域的评分标准化百分比均＞60%；B级（推荐）：≥3个领域的评分标准化百分比为30%～60%；C级（不推荐）：≥3个领域的评分标准化百分比＜30%。②系统评价：采用系统评价评估（assessment of multiple systematic reviews 2，AMSTAR 2）工具评价系统评价质量，该工具由16个条目组成，各条目评价标准为“是”“部分是”和“否”3个等级[17]。③专家共识：采用JBI专家共识评价标准进行评价，该评价工具包括6个条目，各条目的评价标准为“是”“否”“不清楚”“不适用”[18]。④最佳实践、临床决策、证据总结等文献追溯其原始文献，并根据其文献类型进行评价。⑤RCT：采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心的RCT评价标准进行评价，该评价工具包括13个条目，各条目的评价标准为“是”“否”“不清楚”“不适用”[19]。

1.5 文献质量评价过程 所有文献均由2名经过系统学习循证医学的研究人员独立进行质量评价，当评价意见出现分歧时，由另外1名循证医学专家进行仲裁。当不同来源证据结论冲突时，以循证证据优先、高质量证据优先、最新发表的权威文献优先的原则进行筛选。

1.6 证据分级与推荐级别 本研究采用2014版JBI循证卫生保健中心证据分级系统（表1）对纳入的证据划分级别和推荐强度[20]。根据不同证据类型将其划分为1～5级，同时根据该证据的可行性、适宜性、意义和有效性，将证据评定为A级推荐和B级推荐。A级推荐为强推荐：①明确显示干预措施利大于弊或弊大于利；②高质量证据支持利用；③对资源分配有利或无影响；④考虑了患者的价值观、意愿和体验。B级推荐为弱推荐：①干预措施利大于弊或弊大于利，尽管证据尚不够明确；②有证据支持应用，尽管证据质量不够高；③对资源分配有利，或无影响，或有较小影响；④部分考虑，或并未考虑患者的价值观、意愿和体验。

表1 2014版JBI循证卫生保健中心证据分级系统

2 结果

2.1 纳入文献的一般特征 本研究共纳入文献28篇（表2），包括指南17篇[5-9，21-32]，系统评价4篇[33-36]，专家共识4篇[10-13]，RCT 2篇[37-38]，证据总结1篇[39]。

表2 纳入文献的一般特征

2.2 文献质量评价结果

2.2.1 指南的质量评价结果 本研究共纳入17篇指南[5-9，21-32]，所有指南均由2名研究员独立评价完成，综合各领域标准化评分结果，4篇指南的推荐级别为A级，13篇为B级（表3）。

表3 纳入指南的质量评价结果

2.2.2 系统评价的质量评价结果 共纳入系统评价5篇，1篇来自Cochrane library[34]，2篇来自UpToDate中证据对应的原始文献[33，35]，1篇来自PubMed[36]，1篇来自JBI[39]。其中，Kakkos等[33]、Sandercock等[34]、Naccarato等[36]、Moola等[39]的研究所有条目的评价结果均为“是”，研究设计完整，整体质量高，准予纳入。Lederle等[35]的研究除了在条目10“系统评价作者是否报告纳入各个研究的资助来源？”和条目16“系统评价作者是否报告了所有潜在利益冲突的来源，包括所接受的任何用于制作系统评价的资助？”的评价结果为“否”外，其他评价结果均为“是”，研究设计比较完整，整体质量较高，准予纳入。

2.2.3 专家共识的质量评价结果 共纳入4篇专家共识，均来源于中国知网[10-13]。所有纳入的专家共识除了条目3“相关人士的利益是意见的中心吗?”的评价结果为“不清楚”和条目6“是否有任何与来源文献不一致的描述?”的评价结果为“否”外，其他评价结果均为“是”，研究设计较为完整，整体质量较高，准予纳入。

2.2.4 随机对照试验的质量评价结果 共纳入RCT 2篇，1篇来自BMJ Best Practice[37]，1篇来自UpToDate[38]。2篇RCT所有条目的评价结果均为“是”，研究设计完整，整体质量高，准予纳入。

2.3 证据汇总 本研究对IS患者预防PE的相关证据进行汇总，分别从入院评估、健康宣教、基本预防、机械预防、药物预防和病情监测6个维度进行证据收集，对证据进行汇总和评价，最终形成28条证据（表4）。

表4 证据汇总结果

3 讨论

3.1 入院评估 证据1～4主要总结了对IS患者入院后的风险评估及分层，根据患者的出血风险和PE风险指数为患者制订相应的预防措施，从而针对性的对患者进行PE预防。对于内科治疗患者的VTE风险筛查，目前多数指南推荐使用Padua评分预测患者的VTE风险[10，12-13，24]，但该量表主要应用于深静脉血栓的风险筛查，筛查PE的特异性不强，故本研究采纳了2018年中华医学会发布的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》和2019年欧洲呼吸学会发布的急性肺栓塞的诊断和管理指南的推荐意见，选用简化的Wells评分、修订的Geneva评分对IS住院患者进行PE筛查[9，26]。

3.2 健康宣教 证据5主要总结了对IS患者入院和出院的健康宣教证据。对于住院的IS患者，应在其入院时就对PE的症状、体征、预后、预防措施及其注意事项进行宣教，加深患者对于PE的认识，使其了解预防PE的重要性，从而使患者接受PE预防的依从性更高；对于出院的IS患者，健康宣教的主要目的在于指导患者能够自主预防PE。JBI的指南[39]和NICE的指南[23]均指出，对于出院的患者，应告知患者在院外发现PE时的自救方法。

3.3 基本预防 证据6～9主要对患者的基本预防进行总结，推荐IS患者入院后应注意早期活动、功能锻炼和充足的水分摄入。一项纳入了2104例卒中患者的RCT研究发现：与常规干预组相比，早期活动组的预后更好（RR0.73，95%CI0.59～0.90，P=0.004][40]。Liu等[41]一项纳入了13项研究共3269例患者的meta分析发现，与卧床休息相比，早期下床活动并没有增加PE的发生率和患者的整体死亡率（RD-0.03，95%CI-0.05～-0.02，P=0.22），相反地，早期活动有助于减轻疼痛和改善预后。

3.4 机械预防 证据10～21主要从预防手段、预防时间、禁忌证和注意事项4个方面总结了针对IS患者的机械预防措施。对于抗血栓袜，指南强烈不推荐将其应用到IS患者PE的预防，主要原因是使用抗血栓袜并没有降低患者PE的发生率，相反地，抗血栓袜会增加患者皮肤破溃、感染、皮炎等不良事件的风险[8，23，39]。在IPC使用时长方面，对发病72 h内且活动受限的IS患者，推荐使用IPC直至患者能下床或出院[10，23，31，33，38-39]。关于对机械预防和药物预防的选择，指南推荐对PE风险为低危的IS患者，预防措施以健康教育、鼓励活动为主，可适当使用IPC预防[10]。PE风险为中危或高危的IS患者，如有大出血风险或抗凝禁忌证，建议单用机械预防而不使用药物预防[11，25，37]。PE风险为高危的人群，如无抗凝药物应用禁忌，建议机械预防与药物预防联合应用[22，25，28]。

3.5 药物预防 证据22～24总结了IS患者对PE的用药选择情况。尽管低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和低剂量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）都被推荐用于PE预防[5，12，29]，但美国的住院和非住院患者VTE预防、非手术患者VTE预防等指南和SIGN的指南均指出LMWH的临床适用性高于LDUH[5，28，30]，这主要与LMWH半衰期较长、不易引起肝素诱导的血小板减少症和用药便捷有关[28，29，31]。

3.6 病情监测 证据25～28总结了患者住院期间的病情监测情况，对于使用机械预防的患者，主要观察其皮肤有无破溃的情况；对于使用药物预防的患者，主要观察有无出血倾向，SIGN指南和多项专家共识均指出，应监测高出血风险患者的活化部分凝血活酶时间和血小板计数，以随时调整用药剂量[11，13，28]。

本研究总结了关于IS患者预防PE的最新、最佳证据，旨在为IS患者预防PE提供一定的科学依据，推动最新、最佳证据在临床诊疗和护理实践中的应用，提高临床诊疗和护理质量。本研究纳入的证据来自不同国家，建议医护人员使用之前应根据医院和科室的实际情况，评估该证据在本地情境下的可行性和适应性，结合临床经验和患者的意愿，明确证据应用的相关促进因素和障碍，以促进循证证据向临床实践的知识转化。