不同抗高血压药心血管事件的风险评价：基于贝叶斯模型的网状荟萃分析

裴瑛 陈建淑 张好东 寇城坤 余静

(兰州大学第二医院心血管内科/高血压中心，甘肃 兰州730000)

高发病率及患病率导致高血压成为全球关注的健康问题之一。据估计，至2025 年，全球高血压患者的数量将增加15%～20%，达到15亿人[1]，高血压患者自我管理以及预后较差[2]。 高血压所引起心血管事件发生率亦居高不下，针对心血管事件，不同抗高血压药具有不同程度的预防效能[2]。目前常用抗高血压药有血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、利尿剂(diuretic，DIU)和β受体阻滞剂(β-blocker，BB)，国内外对于各种抗高血压药的安全性与疗效已有较多研究[3-4]，但比较不同种抗高血压药对心血管事件风险影响的研究较少。

高血压是常见不良心血管事件的重要危险因素，其中包括卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾功能衰竭等[2]。系统综述显示，抗高血压药治疗在降低心血管疾病发病率和死亡率方面已被证实有获益[5]。较多传统meta分析研究某两种药物降低心血管风险事件比较[6-7]，笔者想知道不同类型抗高血压药对不良心血管事件的影响，网状meta分析具有研究多种药物相互比较的优势。本研究使用贝叶斯模型为基础，对已发表的文献进行分析，对不同抗高血压药发生心血管事件风险(心肌梗死、卒中、心血管死亡、心力衰竭、冠心病和心律失常)进行直接及间接比较。目前针对高血压患者的治疗主要目的是减少不良事件发生，改善患者预后，从而使降压治疗在不同程度降低高血压患者不良事件及死亡的风险[8]。本研究期望在伴或不伴有多种并发症以及合并症的高血压患者中，合理选择抗高血压药达到降压目标值的同时降低心血管事件发生风险。

1 资料与方法

1.1 数据来源

1.1.1 检索策略

通过检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库截至2020年10月的已发表文献，检索时应用“hypertension”AND“antihypertensive agents”OR“angiotensin-converting enzyme inhibitors OR captopril OR enalapril OR moexipril OR benazepril OR fosinopril OR ramipril OR cilazapril OR lisinopril OR imidapril OR benazepril OR perindopril OR quinapril OR trandolapril”OR“angiotensin receptor inhibitors OR valsartan OR eprosartan OR telmisartan OR losartan OR irbesartan OR candesartan OR alisartan”OR“calcium channel blockers OR verapamil OR diltiazem OR nifedipine OR nicardipine OR isradipine OR felodipine OR amlodipine OR nisoldipine OR clevidipine OR nimodipine”OR“diuretics OR chlorothiazide OR hydrochlorothiazide OR bendroflumethiazide OR polythiazide OR methyclothiazide OR chlorthalidone OR metolazone OR indapamide OR xipamide OR furosemide OR spironolactone”OR“β-blocker OR propranolol OR atenolol OR metoprolol tartrate OR metoprolol succinate OR bisoprolol OR labetalol OR sotalol OR carteolol OR nadolol OR penbutolol OR pindolol OR timolol OR acebutolol OR betaxolol OR celiprolol OR esmolol OR bucindolol OR nevibolol”AND“randomized controlled trial”等主题词和关键词，没有语言限制。

1.1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：随机对照试验；研究对象为原发性高血压患者；研究对象年龄≥18岁；研究对象非妊娠及备孕状态；试验组及对照组使用上述五类抗高血压药进行降压治疗或者安慰剂(placebo，PLA)治疗；随访时间≥12个月；具有心血管事件相关风险报道(心肌梗死、卒中、心血管死亡、心力衰竭、冠心病和心律失常)。

排除标准：非随机对照研究，例如叙述性综述、队列研究等；任意两类药物的联合治疗研究；研究对象为继发性高血压患者；无法提取相关数据；重复的研究。

1.2 数据提取与质量评估

所有文献均导入EndNote X9软件进行文献筛选和管理，删除重复文献后，由两名研究者分别独立浏览每一篇文献的标题和摘要，判断文献合格性；若摘要和标题无法判断其合格性，需下载全文进一步评判合格性；如二人判定不一致需协商解决，仍不一致与上级研究者共同协商，直到达到一致为止。除上述系统检索以外，交叉检索会作为补充检索防止潜在合格文献遗漏，交叉检索即通过合格文献和综述类文献检查是否有遗漏。所有不合格文献需在EndNote中标记出不合格的理由，用于流程图的制作。两名研究者从符合文献中独立提取数据，并相互进行核对，上级研究者对数据再次进行检验。提取的数据主要包括作者发表年份、总样本量、发生心血管风险事件数、平均年龄、收缩压、舒张压、随访时间和抗高血压药类型。根据Cochrane风险偏倚评估工具对比各项研究的研究设计、随机分配方法、分配隐藏方式、参与者以及试验者盲法、结果评估盲法、结局数据完整性以及是否报告等[9]，本研究操作流程均遵循国际公认的系统综述与meta分析报告规范(PRISMA)[10-11]。

1.3 统计学方法

本研究运用Stata/SE 15.1软件制作不同治疗措施直接比较网络图，并采用ADDIS软件进行贝叶斯模型网状meta计算，运用马尔可夫链蒙特卡罗随机效应模型[12]，检验过程中模型链值为4，退火值为20 000，迭代值为50 000，每次检测步长为10，推断样本为10 000，初始值为2.5。二分类变量采用相对危险度(RR)和95%CI。P<0.05表示差异具有统计学意义。每项研究结果之间的异质性用卡方检验(检验水平为α=0.1)。具体步骤如下：(1)如果研究间无统计学异质性或异质性较小(I2<50%，P>0.1)，则采用固定效应模型进行分析；(2)如果异质性较大(I2>50%，P<0.1)，则进一步通过敏感性分析确定异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索式首次检索出4 869篇文献，通过阅读文章全文，结合纳入与排除标准，最终纳入32篇文献，具体检索流程如图1。

图1 文献筛选流程图

对最终所纳入文献进行质量评估(图2)，32篇文献偏移风险小，均为高质量随机对照临床试验，可纳入荟萃分析。

图2 研究偏倚风险总结

2.2 纳入的研究基本特征

最终纳入32篇文献，均为随机临床对照试验，平均随访时间为48.08个月；患者年龄均值为64.21岁。纳入试验患者基线收缩压均值为161.13 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒张压均值为91.85 mm Hg。各项研究基线特征见表1[13-44]。

表1 纳入研究文献基线特征表

2.3 网状分析结果

随机效应模型因子接近于0，各个研究之间具有一致性。随机效应标准差=0.27(95%CI0.17～0.40)与不一致性标准差=0.10(95%CI0.01～0.39)显示各研究之间异质性较低，所有P值均大于0.05，表示直接与间接比较差异无统计学意义，可将数据进行直接与间接比较。使用Stata/SE 15.1统计软件分析出网络图(图3)，由图可见纳入研究中CCB类研究最多，CCB与ACEI相互比较相关研究最多，缺乏ARB与ACEI直接比较研究，PLA作为对照组研究最少。每项研究结果之间的异质性两两比较结果如图4所示。

图3 不同抗高血压药发生事件研究网络图

图4 传统meta分析直接比较结果

ACEI与ARB(RR=0.95，95%CI0.70～0.96)，BB(RR=0.78，95%CI0.60～0.88)，CCB(RR=0.88，95%CI0.56～0.71)以及DIU(RR=0.91，95%CI0.34～0.87)相比，具有降低心血管事件风险的能力；本研究五类药物中BB发生心血管事件风险最大[ACEI(RR=1.29，95%CI0.30～0.45)，ARB(RR=1.22，95%CI0.65～0.76)，CCB(RR=1.13，95%CI1.12～1.92)，DIU(RR=1.17，95%CI0.35～0.59)]；与PLA相比，其他五类药物均有减少心血管事件发生的作用。

本研究所有治疗措施发生心血管事件风险通过等级概率矩阵图可直观表现，结论仍依据表2信息。在降低发生心血管事件风险排序中ACEI排第1的概率为55%，排第2的概率为26%；ARB排第1的概率为29%，排第2的概率为31%；CCB与DIU排第3的概率相似，分别为32%与28%，但CCB排第4的概率为39%；BB排第5的概率最大，为51%。以上结果仅为统计学差异。

表2 5种抗高血压药发生心血管事件风险的网状meta分析输出结果[RR(95%CI)]

3 讨论

本研究使用贝叶斯模型为基础进行网状meta分析，发现ACEI与ARB、BB、CCB和DIU相比具有降低心血管事件风险的效益；其次是ARB；在五类药物比较中，BB降压治疗中发生心血管事件的风险相对较高。

网状meta分析是传统meta分析的一种特殊类型，相比传统meta分析，网状meta分析具有比较多种干预措施的优势，可以直接或间接地比较不同临床随机对照研究、不同类型药物(包括PLA等)的差异，在循证医学方面有较高参考价值[45-46]。本研究在此基础上运用网状meta分析对不同抗高血压药心血管事件发生风险进行评估及排序，以期得出可以指导临床的较佳选择。

本研究结果与前人所报道结果一致。Wei等[47]运用频率法网状meta分析实现对治疗高血压药物预防心血管事件差异的研究，ACEI预防心血管事件以及卒中的作用最佳。Suchard等[48]表明DIU在减少心血管事件方面较其他类抗高血压药更强，这与本研究结论相悖，差异性可能来自于研究设计不同。Borhani等[15]研究结果显示CCB(依拉地平)与DIU(氢氯噻嗪)相比心血管事件发生率有所增加。GLANT研究组[20]认为ACEI与CCB二者在减少心血管事件方面差异无意义。Collier等[17]研究发现无论老年患者还是青年患者，CCB治疗比BB更能降低心血管事件发生风险。Dahlöf等[18]认为ARB与BB相比，ARB能降低心血管事件发生以及死亡风险。本研究与前二者研究结论一致，BB在预防心血管风险事件方面能力欠佳。Tatti等[35]研究发现ACEI比CCB治疗患者发生重大心血管事件的风险显著降低。Estacio等[36]研究结果与此结论相似，进一步支持本研究结果。Brown等[16]认为药物选择可以根据耐受性和血压反应而不是长期安全性或有效性来决定。实际上即使在不同抗高血压药间预防心血管事件风险差异较小，认为高血压患者有较多其他并发症或合并症(例如糖尿病、心力衰竭等)时，高血压药物如何选择仍需慎重。

ACEI与ARB 均作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而ACEI 可作用于缓激肽系统，增强缓激肽血管扩张作用，因此增加ACEI的优势。ACEI尤为适用于高血压合并冠心病、心力衰竭及糖尿病等患者[49]。BB的降压作用与其作用于交感神经而减少心排血量，抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ合成，减缓心率，阻断突触前β受体从而减少去甲肾上腺素释放，应激时儿茶酚胺释放引起升压反应等作用有关[50]。此前有meta分析对BB发生心血管事件风险提出质疑[51]，临床单独使用BB降压较少，本研究再次得出结果发现BB降低心血管事件风险能力较差。

4 总结

本研究探讨五类抗高血压药心血管事件风险差异，结果认为ACEI具有较强的降低心血管事件风险的作用，其中CCB、ARB和DIU三类药物间差异较小，BB发生心血管事件的风险较高。ACEI在临床投入使用几十年，基于其有效性、安全性、经济性和适用性，许多指南仍然是一线优先推荐。现临床较少推荐BB单独用于降压治疗，但指南也认可BB优先使用于高血压合并心力衰竭、心绞痛和心肌梗死等[52]。鉴于相关荟萃分析较多，本研究采用新研究方法——贝叶斯模型法，再次验证相关结论。本研究具有局限性，较多因素需要进一步探讨。