肝豆状核变性合并下丘脑性肥胖1例

林康 王共强 马心锋

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种遗传性铜代谢障碍所致肝脏及基底核损害为主的疾病，临床主要表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、肾损害及角膜K-F环等。下丘脑性肥胖，是指下丘脑能量调节系统功能和/或结构受损所导致的，以食欲亢进、体质量短期内迅速增加及内分泌功能紊乱等为主要表现的综合征，其中食欲亢进是其最重要的临床特征之一，临床可表现为难以控制的饮食增多，食欲亢进或饱腹感减退等。有关肝豆状核变性合并下丘脑性肥胖临床报告较为罕见，本文主要通过回顾性分析1例肝豆状核变性合并下丘脑性肥胖的临床特点进一步提高对本病的认识。

1 病例资料

患者，男，23岁，因“检查发现肝硬化9年”入院。患者2011年因外伤入当地医院查腹部B超提示“肝硬化、脾脏肿大”，肝炎病毒学指标均正常。进一步查“铜蓝蛋白减低，角膜K-F环阳性”，诊断“肝豆状核变性”，后多次入我院驱铜治疗。发病以来患者饱腹感减退，摄食量较前明显增加，体重迅速增加，呈均匀性肥胖，且体力活动量显著下降，发病后体重迅速上升约60 kg，后体重渐趋于稳定。查体：身高 180 cm，体质量 130 kg，BMI值 40.1 kg/m2，呈均匀性肥胖，神清，言语清晰，慢性肝病面容，双侧瞳孔直径约3.0 mm，光反射灵敏。四肢肌力、肌张力均正常。四肢腱反射（++），双侧病理征（-）。腹膨软，无压痛及反跳痛，移动性浊音（-），双下肢不肿。辅助检查：γ谷氨酰转肽酶78 U/L。空腹血糖6.72 nmol/L。糖化血红蛋白5.3%。血清铜2.31 μmol/L（参考值 10.50～22.00 μmol/L），铜蓝蛋白 43.7 mg/L（参考值 200～420 mg/L）， 铜氧化酶 0.054 OD （参考值＞0.200 OD）。角膜K-F环阳性。睾酮11.73 ng/mL（男性参考值2.49～9.38 ng/mL）， 泌乳素 24.22 ng/mL （男性参考值4.04～15.2 ng/mL），促黄体生成素 5.24 mIU/L（男性参考值 1.7～8.6 mIU/L），促卵泡生成素1.90 mIU/L（男性参考值1.5～12.4 mIU/L），雌二醇 73.73 pg/mL （男性参考值 11.3～43.2 pg/mL）,生长激素 0.211 ng/L（男性参考值＜3.000 ng/L），肾上腺素139.68 ng/L（参考值＜280 ng/L），多巴胺 98.78 ng/L（参考值＜200 ng/L）,去甲肾上腺素602.62 ng/L（参考值＜1700 ng/L），醛固酮 162.21 ng/L（参考值 30～180 ng/L），皮质醇 179.0 nmol/L（参考值 138～690 nmol/L），C 肽 1.000 nmol/L（参考值 0.37～1.47 nmol/L），胰岛素 126.70 pmol/L（参考值17.8～173.0 pmol/L）。 抗胰岛细胞抗体（-），胰岛素自身抗体（-）。头颅MRI检查报告：双侧下丘脑及基底节区异常信号，垂体瘤（如图1）。诊断：肝豆状核变性、肝硬化、下丘脑性肥胖。治疗经过：住院予以DMPS驱铜，辅以保肝、间歇补充钙锌等综合治疗。期间尝试使用生长激素激动剂奥曲肽治疗约1周，治疗期间患者摄食量明显减少，体重减轻，出院时体质量约下降10 kg，BMI值37.0 kg/m2。

图1 头颅MRI影像学改变

2 讨论

2.1 下丘脑性肥胖的病因 颅内肿瘤是下丘脑性肥胖最常见的病因，其中以颅咽管瘤引起下丘脑性肥胖最为常见，垂体腺瘤、脑膜瘤等引起下丘脑性肥胖也有相关报告。研究发现[1-2]，成人及儿童颅咽管瘤手术治疗后导致下丘脑性肥胖的几率分别为66%和42%。炎性反应性疾病，如肉状瘤病、蛛网膜炎、中枢神经系统结核等亦可导致下丘脑性肥胖。此外，多种抗精神剂可影响中枢神经系统多巴胺能、肾上腺素能及5-羟色胺能等神经递质活性从而影响下丘脑能量信号转导，导致体重增加。研究显示，长期服用抗精神剂的患者发生肥胖的几率是普通人的3倍。其他如颅脑外伤、遗传因素，也可导致下丘脑性肥胖[3]。该患者无颅内肿瘤、炎症反应性疾病及抗精神剂等可导致肥胖的相关疾病或病因，影像学可见明确下丘脑-垂体损害，发病以来体重迅速增加，呈均匀性肥胖，故可诊断下丘脑性肥胖。但肝豆状核变性典型影像学改变主要以双侧基底核、丘脑及脑干等为主，累及下丘脑-垂体相对较罕见，至于该患者下丘脑-垂体损害是否与该病相关尚不明确。

2.2 下丘脑性肥胖的发病机制 目前认为下丘脑性肥胖的发病机制主要与下丘脑能量调节通路受损、体液因子异常作用（瘦素、高胰岛素、胃饥饿素等）及自主神经功能异常有关。弓状核、下丘脑室旁核、腹内侧核及背内侧核等共同参与机体能量稳态调节，正常情况下，弓状核是能量调节关键中枢，瘦素及胰岛素信号经神经元传导作用于此，下丘脑弓状核受损导致瘦素和胰岛素信号通路破坏，从而导致肥胖发生[4-5]。LUSTIG等[6]研究认为，下丘脑受损时，副交感神经信号输出增加，从而刺激胰岛B细胞促进胰岛素分泌，而胰岛素是下丘脑性肥胖的一种重要驱动力。胃饥饿素（Ghrelin），是由胃肠道细胞分泌的一种氨基酸类激素，可直接作用于下丘脑弓状核，刺激神经肽Y神经元表达，从而促进摄食。Prader-Willi综合征患者的血浆胃饥饿素明显升高，且与食欲亢进及体重增加相关[7]。ROEMMLERZEHRER等[8]通过对胃肠激素生长素释放肽对颅咽管瘤和下丘脑性肥胖患者饱腹感的调节作用分析指出：降低胃饥饿素和胃肠激素生长素的分泌，可引起中枢饥饿或饱腹感调节功能紊乱，并据此推测外周α-黑素细胞刺激素可能为下丘脑性肥胖的致病原因之一。ACTH直接参与调节肾上腺素的分泌。动物试验表明，下丘脑结构损伤可引起交感神经活性降低，ACTH分泌减少，进而导致肾上腺素水平降低，直接或间接影响脂质代谢，促使下丘脑性肥胖的发生[9]。研究认为[10]，中枢迷走神经可通过调节胰腺分泌功能，从而影响能量代谢，最终引起肥胖。目前认为下丘脑损害后迷走神经活性增强，是引起高胰岛素血症的重要原因之一，临床可通过迷走神经切除术，从而防止高胰岛素血症和大鼠模型发生下丘脑性肥胖[11]。

2.3 下丘脑性肥胖的药物治疗 目前针对下丘脑性肥胖的治疗主要包括以下3种：饮食及生活干预治疗、药物治疗及手术治疗。其中药物治疗主要包括：生长激素激动剂（如：奥曲肽）、拟交感活性药物（如：右旋安非他明，麻黄碱等）、三碘甲状腺原氨酸、瘦素、胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）激动剂（如：艾塞那肽）、减重药物（如：西布曲明,但已退出市场）等。BEREKET等[12]研究发现，通过皮下注射使用奥曲肽，半年后8例下丘脑性肥胖患者体重均显著下降。但也有研究发现[13]，奥曲肽可降低Prader-Willi综合征患者的ghrelin水平，但是对患者的食欲及体重无明显影响。HOCHBERG等[11]回顾性研究发现，l2例接受右旋安非他明治疗后的下丘脑性肥胖儿童患者，其中10例体重显著下降或保持稳定，同时嗜睡症状明显改善。此外，GREENWAY等[14]通过麻黄碱和咖啡因治疗下丘脑性肥胖，临床效果较显著。下丘脑性肥胖的患者常伴中枢性甲减。研究发现，三碘甲状腺原氨酸替代治疗有利于减轻体重，且接受治疗的患者血清T3水平均升高，亦未出现甲亢症状或体征[18]。对于先天性瘦素缺乏的患者，采用重组瘦素替代治疗，既可抑制饮食、降低体重，又可增加体力活动，同时还有助于青春期发育[15]。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，是一种新型降糖药，主要通过将饱感冲动经传入神经传递至下丘脑弓状核、脑干孤束核或背内侧核，或直接作用于这些部位的相关受体，既能有效地控制血糖，又能通过增加饱腹感抑制食欲，从而达到减轻体重的目的[16-17]。ELFERS等[18]通过对下丘脑性肥胖模型大鼠研究发现，接受GLP-1激动剂治疗组大鼠摄食量及体重显著低于对照组。还有研究发现，伴或不伴糖尿病的下丘脑性肥胖患者经GLP-1治疗后体重均呈明显下降趋势，仅少数病例因药物反应不能耐受[19-20]。对于该患者，尝试使用生长激素激动剂奥曲肽治疗，患者食欲亢进明显减退，进食量减少，治疗后体重指数下降，更进一步证实奥曲肽治疗下丘脑性肥胖的有效性。

该患者无颅内肿瘤、炎症反应性疾病及抗精神剂等可导致肥胖的相关疾病或病因，但影像学可见明确下丘脑-垂体损害，发病以来体重迅速增加，呈均匀性肥胖，故可诊断下丘脑性肥胖。众所周知，肝豆状核变性典型影像学改变主要以双侧基底核、丘脑及脑干等为主，累及下丘脑-垂体相对较罕见，至于该患者下丘脑-垂体损害是否与该病相关，目前仍有待于进一步研究。