己酮可可碱治疗非痴呆型脑小血管病的疗效及对局部脑血流的影响

王少颖，王莉迪，李净兵，王青青，赵璨，刘翠青

(河北省第八人民医院神经内科，河北 石家庄 050000)

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是脑内小血管病变所致的病理变化，常引起血管性认知功能障碍[1]。CSVD患者发生血管性认知功能障碍的进程由轻到重往往会经历三个阶段，非痴呆型CSVD作为血管性痴呆的前期，认知功能受损程度较轻，具有一定的可逆性，是疾病进程中最常见的亚型之一[2]。因此，研究非痴呆型CSVD的治疗方法成为神经科的热点，也是提高日益增多的老年患者生存质量，减少血管性痴呆发病率的重要举措，具有较高的社会和经济效益。CSVD的患病机制较繁杂，目前已知是诸多细胞效应因子共同参与的结果[3]。己酮可可碱(pentoxifylline，PTX)是一种磷酸二酯酶抑制剂，主要作用是降低血液黏粘度，促进微循环，抑制氧自由基的形成，提高细胞变形能力[4]。目前，关于CSVD应用PTX治疗非痴呆型CSVD的文献鲜有报道。本研究探讨PTX治疗非痴呆型CSVD的疗效及对局部脑血流的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月至2021年3月河北省第八人民医院诊治的住院的72例非痴呆型CSVD患者为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组各36例。纳入标准：(1)患者均符合2015年《中国脑小血管病诊治共识》的CSVD诊断标准，且同时符合非痴呆型血管性认知功能障碍诊断标准；(2)经头颅CT检查有动脉粥样硬化及斑片状认知损害证据，并有血管性认知功能障碍的危险因素者；(3)简易智能状态检查量表评分≥21分者；(4)年龄60～80岁，受教育程度初中及以上，日常生活能力有明显下降者，患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)伴有精神障碍性疾病，或抑郁症患者，或意识、听力等功能障碍者；(2)伴有严重心、肝、肾疾病，或造血功能不全者；(3)伴有其他严重认知功能损伤者；(4)服用其他影响疗效评估的药物，或正在接受其他有影响疗效评估药物治疗者；(5)影像学检查有大血管病变者；(6)依从性差，不积极参与并配合治疗者。本研究经院伦理委员会批准，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者采用内科常规治疗：(1)针对基础疾病治疗：伴有高血压患者根据血压给予适宜的降压药物，使血压控制在正常范围；糖尿病患者给予降糖药物或胰岛素；高血脂患者根据总胆固醇、甘油三脂水平选择适宜的降脂药物；(2)对症治疗：给予0.1 g阿司匹林肠溶片口服，防治血小板聚集，1次/d，75 mg氯匹格雷，1次/d。研究组患者在对照组治疗治疗基础上给予0.4 g己酮可可碱缓释片(石药集团欧意药业有限公司)口服，2次/d。疗程均为24周。

1.3 观察指标

(1)神经功能：治疗前、疗程结束后采用神经功能缺损程度(NFDS)评分评价，总分0～45分，评分越高神经功能损害越重；(2)日常生活能力：治疗前、疗程结束后采用日常生活能力(ADL)评分评价，总分0～100分，评分越高，日常生活能力越强；(3)认知功能：治疗前、疗程结束后采用简易智能精神状态量表(MMSE)评分和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分评价，总分为0～30分，<27分为认知功能损害，评分越低表示认知功能损害越大；(4)局部脑血流(regional cerebral blood flow，rCBF)：采用脉冲式动脉自旋标记灌注磁共振技术定量检测，包括大脑双侧额叶、颞叶、顶叶、枕叶、基底节区rCBF，值越小，表示该区域脑血流灌注减少；(5)不良反应发生率：包括恶心、头痛、失眠等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者神经功能和日常生活能力比较

治疗前，两组患者NFDS、ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者NFDS评分均低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)；ADL评分均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者神经功能和日常生活能力比较分)

2.2 两组患者认知功能比较

治疗前，两组患者MMSE、MoCA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者MMSE、MoCA评分均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者两组患者认知功能比较分)

2.3 两组患者rCBF比较

治疗前，两组患者各区rCBF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者各区rCBF均升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者rCBF比较

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[ n(%)]

3 讨论

非痴呆型CSVD是老年人的常见病和多发病，该病起病隐匿，病情呈波动性进展，多数患者随着年龄的增加可逐渐发展为脑血管源性老年痴呆，不仅自身的日常生活能力丧失，生存质量降低，还会增加家庭和社会的负担[5-6]。非痴呆型CSVD主要表现是额叶和皮质下功能受损，如果给予有效的干预病情的进展还有逆转的可能[7]。常规治疗方法主要是控制患者的血脂、血压、血糖及抗血小板聚集等[8]。本研究中，对照组患者采用常规疗法治疗后NFDS、ADL评分均较治疗前改善，说明常规治疗对神经功能的改善有一定的作用，患者的日常生活能力有所提高，但MMSE、MoCA评分无明显改善，说明常规治疗对患者的认知功能改善不明显，需要寻找更有效的治疗方法。

PTX上市后最初用于外周血管系统疾病和呼吸系统疾病的治疗。近年有研究[9]发现，PTX具有神经保护作用，药理作用是通过增加磷酸二酯酶，从而增加细胞内环磷酸腺苷的含量，提升细胞内环磷酸腺苷水平，达到改善脑细胞功能和脑组织血流动力学的目的。研究发现，PTX还可快速穿过血-脑屏障对大脑各种神经递质的释放进行调控并发挥抗氧化作用。另外有研究[10]还发现，PTX还具有一定的抵制黏附因子作用，可在一定程度上降低血小板聚集的发生。理论上CSVD患者给予PTX治疗应用有助于病情的控制。本研究结果显示，观察组治疗后日常生活能力、神经功能缺损程度及认知功能改善程度优于对照组(P<0.05)，说明在常规治疗的基础上联合PTX，不仅可进一步改善神经功能，提高日常生活能力，而且患者的认知功能也得到了明显的改善，原因可能是PTX己酮可可碱缓释片主要是通过抑制红细胞的聚集、降低血液粘附力。而且PTX还可以降低氧化应激水平、清除氧自由基、减少细胞凋亡。据此推测PTX的神经保护作用可能与PTX的抗氧化能力有关，同时也提示氧化应激可能也是CSVD神经功能损害的机制之一，参与了CSVD的发生与进展。所以，观察组患者采用PTX治疗后，患者的抗氧化能力较对照组明显提高，神经系统功能改善的幅度更大，并促进了认知功能的提高。

目前，CSVD的发病机制尚未完全阐明，多数学者认为与脑血管结构改变、血流动力学异常、血脑屏障损伤及神经炎症受损等有关[11-12]。另有研究[13-14]发现，脑血流量下降是导致血管性痴呆患者认知障碍的原因之一，也是认知功能受损的潜伏机制，并且CSVD患者随着脑血流量的逐渐下降还可能会出现步态障碍、情感异常、频繁脑卒中等现象。近年来，随着影像技术不断进展，CT、MRI的广泛应用使CSVD的诊断率明显提高，特别是功能影像学的出现在CSVD的早期诊断中占有越来越重要的地位。SPECT可准确定位缺血部位，并可定量检测局部脑血流量，是判断脑缺血程度和疗效评估的重要指标。本研究采用SPECT检测了治疗前后患者rCBF，结果显示，治疗后两组左右侧颞叶、额叶、顶叶、枕叶、基底节的rCBF均高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)，说明PTX不仅是一种血管扩张剂，也是一种血液流变学活化剂，对非痴呆型CSVD患者具有增加脑血流量的功效，机制可能是通过增加大脑各区域脑血流量，达到改善非痴呆型CSVD患者神经功能、认知功能的目的，从而促进日常生活能力的提高。己酮可可碱主要的不良反应是恶心、眩晕、面部潮红等。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示己酮可可碱治疗患者的耐受性较好。PTX具有非特异性，在一定程度上排除其他药理机制，避免其他药物的干扰，具有良好的安全性。

综上，PTX治疗非痴呆型CSVD患者可进一步促进患者认知功能的改善，提高疗效，机制可能与其增加患者大脑各区域脑血流量，提高抗氧化能力有关。