非霍奇金淋巴瘤合并自身免疫性溶血性贫血临床特征及预后分析①

刘 珊 施怡玢 陈为民 林 芸 尚 晋 魏天南 林 玲 杨 彤 王志红

（福建医科大学省立临床医学院，福建省立医院血液科，福州 350001）

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）由功能亢进的B 淋巴细胞产生大量自身抗体和/或补体，并吸附在红细胞上，导致红细胞在抗原抗体反应后迅速裂解。根据是否有明确的病因分为继发性AIHA 和原发性AIHA，继发性AIHA 多与淋巴细胞增殖性疾病相关，其中常见的病因有慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM）等，其他病因还包括感染、药物、血型不合、自身免疫性疾病、肿瘤及免疫缺陷病等。NHL合并AIHA 临床上相对少见，发生率为1%～6.2%［1］；AIHA 在CLL患者中发病率为2.3%～10%［2］；与HL 相关的AIHA 发生率为2%［3］。以上数据均说明NHL 与AIHA 间存在一定联系。HAUSWIRTH 等［4］发现，在108 例NHL 患者中，除MCL 外，其他亚型均可能合并AIHA；而另有研究曾报道5 例MCL 合并AIHA 的病例，以上说明NHL 各亚型均可合并AIHA，但目前关于NHL 合并AIHA 的临床研究报道仍较少［5］。

本研究搜集我院血液科147例NHL患者临床资料，共筛选出7 例NHL 合并AIHA 病例进行回顾性研究，分析比较每例NHL 患者的临床特点、治疗经过、预后及转归。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾性分析2015 年1 月至2019 年7 月我院血液科收治的147 例NHL 患者的临床资料，其中并发AIHA的共7例。纳入标准：入组患者均经病理活检确诊为NHL，诊断符合2016 年NHL 诊断标准，AIHA 诊断符合2017 年自身免疫性溶血性贫血诊断标准［6-7］。具有完整血清学、组织病理、随访结果。排除标准：合并有严重心、肝、肾等重要脏器功能异常；合并其他恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者。本研究通过我院伦理委员会论证。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 7例患者中2例小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）患者单用激素（甲强龙40 mg/d）持续治疗；1 例血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITCL）患者采用8疗 程hyperCVAD+GDP 治 疗（hyperCVAD：环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+强的松+大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替；GDP：吉西他滨+顺铂+地塞米松）；1 例AITCL 患者采用3 疗程PGemox+丙种球蛋白治疗（P-Gemox：培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂）；2 例弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）分别采用1 疗程和5 疗程R-CHOP 方案治疗（R-CHOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）；1 例套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL)患者采用2 疗程RCOP方案治疗（R-COP：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松）。

1.2.2 临床指标 收集7例NHL患者的血常规、总胆红素、间接胆红素、乳酸脱氢酶、尿胆原、抗人球蛋白试验（Coombs 试验）、组织病理检查、骨髓细胞学、输血情况等临床指标。

1.2.3 疗效评估及随访 随访截止时间为2020 年1 月，中位随访时间为16（1～38）个月。NHL 疗效评估标准参考文献［8］。研究终点为生存时间（overall survival，OS），定义为确诊至死亡或末次随访的时间。随访中出现终点事件则停止随访，若未发生终点事件，则随访时间至2020年1月终止。

2 结果

2.1 NHL合并AIHA 的临床特征 147例新诊断的NHL 患者中合并AIHA 共7 例（4.8%），其中男3 例，女4 例，中位年龄65（53～72）岁。7 例患者中共5 例（71.4%）存在输血治疗，且均使用同血型洗涤红细胞。首发症状包括：发热3 例、排酱油尿2 例、全身多发淋巴结肿大2例；7例淋巴瘤患者病理类型分别为：2例DLBCL、2例SLL、1例MCL、2例AITCL。Ⅳ期4例，Ⅲ期2例，Ⅱ期1例。

7例NHL患者合并溶血时，中位血红蛋白49（30～63）g/L，中位间接胆红素18.3（5.7～68.3）μmol/L，中位乳酸脱氢酶450（281～1 109）μmol/L，尿胆原阳性率71.4%，Coombs试验阳性率100%，骨穿结果均提示增生性贫血。

2.2 NHL合并AIHA 的疗效评估及预后转归 2例SLL 患者持续糖皮质激素治疗，达到完全缓解（CR），OS分别为30个月和2个月。其余4例淋巴瘤患者采用含糖皮质激素方案化疗，1 例淋巴瘤患者采用化疗联合丙种球蛋白治疗。1 例AITCL 患者采用8疗程hyperCVAD 方案，复发时伴急性溶血发作，予GDP 方案治疗，发现溶血后OS 为1 个月；另1 例AITCL 患者采用3 疗程（因治疗效果不佳终止治疗）P-Gemox 化疗后合并急性溶血，采用丙球冲击疗法，总OS 为16 个月；2 例DLBCL 患者分别采用1 疗程（因合并其他并发症终止治疗）和5 疗程R-CHOP 方案治疗，总OS分别为1个月和10个月。1例MCL 采用2 疗程R-COP 方案治疗（因个人经济原因终止治疗），总OS 为30 个月。随访至今，1 例患者（14.3%）再发溶血，经既往治疗方案仍有效。见表1。

表1 NHL合并AIHA患者的治疗方案及生存预后Tab.1 Treatment plan and survival prognosis for patients with NHL and AIHA

3 讨论

NHL 是血液系统常见的恶性肿瘤，临床特征及预后具有高度异质性，发病率逐年上升，既往研究报道几乎所有类型的NHL都可能合并继发性AIHA，其预后较未合并AIHA 的NHL 患者差。SALLAH等［9］研究发现，与NHL/AIHA 组相比，未发生AIHA的NHL 患者有更好的总生存率和中位生存率（分别为P=0.006 和P=0.000 1）。NHL/AIHA 的发生率相对较低，目前国内外对于NHL/AIHA 的临床研究报道仍较少。

本文回顾性分析我院血液科147 例NHL 患者，其中并发AIHA的仅7例，发生率约4.8%，与前期报道的1%～6.2%相符［10］。本研究主要包括2例DLBCL，2 例SLL，1 例MCL，2 例AITCL。多数研究者认为CD5 表达阳性的克隆性B 细胞异常增殖或凋亡与AIHA 发生相关［11］。然而克隆性T 细胞可通过负性细胞因子或信号作用于B细胞促进大量自身抗体的产生。近年来临床研究发现T细胞免疫功能异常可能在AIHA 的发生发展中发挥更重要的作用［12］。本研究中T 细胞淋巴瘤共2 例（1.3%），而B 细胞淋巴瘤共5 例（3.4%），提示B 细胞起源NHL 合并AIHA发生率较T 细胞起源NHL 高，与国外相关研究结果不符合，分析原因可能由于本文样本量相对较少，且该病本身发病率不高，存在相对误差，需后续多中心合作研究，扩充病例数。本研究中T 细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）均为AITCL，有研究报道AITCL常合并自身免疫性疾病，可能与其免疫调控异常相关［13］。近期研究发现90%以上的AITCL 遗传学异常由体内正常细胞产生，尤其与血管新生、细胞外基质、相关细胞因子及体液免疫调控等相关［14］。在国内关于38 例淋巴瘤合并AIHA 的报道中，14 例为T 细胞淋巴瘤，其中9 例为AITCL，说明AITCL 是合并AIHA 的常见淋巴瘤亚型［15］。HU 等［16］回顾性分析了北京协和医院诊断的4 880 例NHL 患者，发现15.7%的NHL患者继发AIHA，其中58.82%的B-NHL患者为DLBCL。在T-NHL继发AIHA患者中，AITCL占T-NHL 的57.14%。KYASA 等［17］对比GELA 研究中CLL 组和AITCL 组，发现132 例CLL 患者中发生AIHA 的共6 例（4.5%），远低于157 例AITCL患者中发生AIHA 的30 例（19.1%）。SALAH 等［9］研究发现408 例B 细胞来源淋巴瘤并发AIHA 的共9 例（2.5%），64 例T 细胞来源淋巴瘤中并发AIHA 的共5 例（7.8%）。以上研究均提示T-NHL 可能更容易合并AIHA，且在T-NHL 合并AIHA 中，AITCL 最为常见。

在本研究中，NHL 合并AIHA 好发于老年人，合并溶血发作时Hb 低，溶血相关指标均明显升高，Coombs 试验阳性率高，骨髓象均提示增生性改变。溶血导致Hb 低，肝功能受损导致间接胆红素升高，肿瘤负荷大可导致LDH 升高。但国内外研究均有报道溶血生化指标很容易受其他因素影响，尤其是还存在DAT 试验阴性的AIHA 患者，当淋巴瘤严重浸润骨髓时，即使合并AIHA，网织红细胞不一定升高。目前公认DAT 对诊断AIHA 十分重要，其特异性 高。DEARDEN 等［18］发现直接抗球蛋白实验（direct antiglobulin test，DAT）在淋巴瘤中特异性高达93%，但DAT 阴性并不能完全排除溶血可能。目前研究报道导致DAT 阴性AIHA 的可能原因有：溶血原本由lgA/lgM 介导，但由于结合在红细胞表面的lgG亲和力低、数量少、达不到检测阈值等。

NHL 合并AIHA 治疗预后与NHL 病理类型、AIHA 对治疗反应敏感性相关。本文分析侵袭性NHL：DLBCL 共2 例均采用R-CHOP 方案治疗，其中1 例因合并其他并发症而终止治疗，疗效无明显改善，平均生存期5.5个月。2例AITCL采用多种化疗方案（含激素或丙种球蛋白）均未能很好地改善其预后，其中1例因治疗效果不佳终止治疗，平均生存期8.5 个月。然而SLL 为惰性NHL，对激素治疗敏感，总体预后得到显著改善，平均生存期17 个月。以上结果说明惰性NHL合并AIHA 对糖皮质激素疗效较好；侵袭性NHL 合并AIHA 对含有糖皮质激素方案的化疗疗效欠佳，总体预后较差。DLBCL 是侵袭性B 细胞源性NHL，合并AIHA，恶性度高，预后差，R-CHOP 方案对AIHA 疗效有限。而T 细胞源性NHL 侵袭性高，合并AIHA，即使采用多种含激素的化疗方案治疗，其预后无明显改善。NAZEL 等［19］研究发现，T细胞源性淋巴瘤或异常蛋白血症通常均提示患者预后差。ZHOU 等［20］研究分析20 例NHL合并AIHA 患者的一年、三年和五年生存率分别为70%、30%和20%，这些患者对化疗的反应较差。NHL 合并AIHA 预后除了与NHL 预后相关外，还与AIHA 溶血类型相关，虽然本研究未体现AIHA 分型对NHL/AIHA 预后的影响，但国内外相关研究均有报道。FALLAH等［21］对16例AIHA合并NHL的患者进行研究发现，7 例温抗体型AIHA 合并NHL 患者中有6例存活，平均OS 大于2 个月，而9例冷抗体型AIHA 患者仅存活1例，中位OS 为22.5 个月，研究结果提示NHL 合并温抗体型AIHA 的预后相对较好。

综上所述，本研究结果显示NHL 合并AIHA 好发于老年人，在疾病进展期更容易出现，且溶血发病时具有血红蛋白低、肿瘤负荷大、肝功能受损等特点。惰性NHL 合并AIHA 对糖皮质激素疗效较好；侵袭性NHL 合并AIHA 溶血严重，疾病进展快，对含糖皮质激素方案疗效欠佳，总体预后较差，其治疗策略有待进一步探讨研究。