从肾虚血瘀论治多囊卵巢综合征导致排卵障碍性不孕

宫林娟 马堃

多囊卵巢综合征(polycytic ovary syndrome,PCOS)是以高雄激素血症临床或生化表现、稀发排卵或无排卵和卵巢多囊样改变为基本特征的排卵障碍性疾病。中国育龄人群PCOS患病率为5.61%[1]，而PCOS约占排卵障碍性不孕症的75%[2]，且呈逐年上升趋势，严重影响育龄期夫妇的正常生活和生殖健康。目前西医针对PCOS不孕主要依靠促排卵和辅助生殖技术。传统医学文献中并无“多囊卵巢综合征”的确切记载，但根据患者临床表现及体征可将其归为“不孕”“闭经”“月经后期”“崩漏”等病证范畴。中医学家多认为PCOS不孕是多种因素综合作用的结果，但主要是由于肾—天癸—冲任—胞宫轴失于调控所致，肾虚为本，涉及肝、脾两脏，在此基础上继发瘀血、痰湿等病理产物，形成多种虚实错杂之证。笔者基于多年临证经验发现肾虚血瘀型PCOS不孕最为多见，且通过一项单盲对照研究和科学评价证实了肾虚为PCOS不孕的根本原因，血瘀是一直贯穿始终的重要因素。中医药可通过多脏腑、多层次、多靶点对肾—天癸—冲任—胞宫轴进行整体调控，以补肾为主，兼以活血为法，在PCOS不孕的治疗方面具有独特的优势。

1 肾虚为本，血瘀为标是PCOS不孕的发病基础

1.1 肾虚为本

《素问·逆调论篇》提出“肾主生殖”，《医学衷中参西录》云“男女生育，皆赖肾气作强”，这是对肾与人体生殖功能关系的高度概括。《素问·上古天真论篇》曰:“女子七岁，肾气盛……月事以时下，故有子”，说明肾中阴阳精气的盛衰通过调控肾—天癸—冲任—胞宫轴而对女子月经与生殖机能起决定性作用。现代诸多医家认为PCOS所导致的排卵障碍性不孕以肾虚为基础，但各有偏阴虚、偏阳虚之侧重。蔡连香[3]提出该病属本虚标实之证，以肾阳虚为本，肾阳虚则卵泡发育迟缓；肾阳虚则鼓动无力，即使卵泡发育成熟也排出不畅。郭志强[4]认为PCOS病机以肾阴虚为本，痰湿、瘀血、气郁等病理因素为标。刘雁峰[5]认为肾精是卵泡生长发育的物质基础，冲任气血通盛是卵子顺利排出的重要条件，若肾精不足，则难以孕育成熟精卵；排卵条件欠佳，则易使排卵障碍。

笔者经过多年的研究，认为肾虚血瘀为本病主要病因病机[6]，肾之阴阳失衡导致肾—天癸—冲任—胞宫轴气血阴阳失调，与现代医学所提出的“下丘脑—垂体—卵巢轴”不谋而合，其中肾起主导作用。《素问·上古天真论篇》曰“阴阳和,故能有子。”肾为阴阳之本，主生殖，排卵本质上是肾中阴阳转化平衡的结果。卵子为肾阴所化并受其滋养，排卵期重阴转阳，肾阳得充，一则鼓动卵泡排出，二则温煦胞宫以待孕，阴阳二者调和共同维系排卵、受孕的生理功能。《类经图翼·真阴论篇》云：“阳非有余，阴常不足”，排卵障碍多因肾阴不足，生长乏源，发育成扁圆形或萎缩消失；受肾阴虚的影响，排卵期不能达到重阴转阳的变化，肾阳无力推动卵泡排出，致其发育过大变成囊肿，或发生黄素化改变。故肾中阴阳失衡是卵泡排出障碍的根本原因[7]。“阴阳者，血气之男女也”，肾中阴阳为人体气血之根，阴阳偏颇则肾—天癸—冲任—胞宫轴气血失调，胞宫胞脉瘀滞受损而发闭经和不孕。此外，肾为五脏六腑之大主，故牵一“肾”而动全身，肾虚可致肝、脾功能失调，滋生瘀血、痰湿等病理产物，阻滞胞宫，日久发为本病。

1.2 血瘀为标

《景岳全书·妇人规》云“凡男女胎孕所由，总在血气”“女子以血为本”。女子一生的经、带、胎、产、乳等生理功能的正常运行离不开血的濡养和滋润。“气通血活，何患不除”，若经行或产后外邪侵入胞脉胞宫，热灼或寒凝均可产生瘀血；忧思过度或情志抑郁引起气血失和而致瘀；气虚运血无力，使瘀血停滞胞宫胞脉，经水不能按时而下，渐至经闭不通，卵子排出障碍而发为不孕。笔者认为瘀血是引起PCOS不孕的重要致病因素。张景岳指出“瘀血留滞作癥，惟妇人有之”。旧血不去则新血不生，孕育土壤贫瘠则卵子不长，瘀久癥瘕停留于腹，则形成多囊样结构，致使卵巢包膜增厚，卵子无法突破，是导致PCOS排卵障碍的机械性因素。女子胞为奇恒之腑，“藏精气而不泻”，但瘀血浊液等病理产物不可藏之于内，若瘀血阻滞胞宫，导致冲任失调，月经及生殖机能均可失常，从而影响孕育。

1.3 肾虚与血瘀互为因果

《医林改错》云“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而为瘀”,说明肾虚和血瘀互为因果。肾虚可以导致瘀血产生，肾阴亏损，虚热内生，煎熬血液而为瘀；肾阳不足，虚寒内生，寒独留则血凝泣；且百病日久，多有血瘀。血瘀则化精乏源，阻滞脉络，使肾中阴阳失衡，从而加重肾虚，形成恶性循环，在PCOS不孕的发生发展中扮演着重要角色。笔者通过对240例排卵障碍性不孕患者进行临床资料分析和中医证候规律探讨，显示本病证型分布以肾虚证为主，且肾阳虚证较肾阴虚证占比大，血瘀是病程变化始终的重要因素。邓敬慧等[8]提出本病的基本病机是肾虚血瘀，肾虚引起阴阳气血失常；气血瘀滞冲任而致排卵障碍。李海香等[9]认为肾虚可致血停为瘀，瘀血也会使新血化生受阻，影响肾气生化，又加重肾虚，从而影响生殖机能，故治疗时佐以活血化瘀药物，效果显著。因此，肾虚血瘀是PCOS不孕的主要病机，其中肾虚为本，血瘀为标,二者互为因果，致使病情错综复杂，缠绵难愈。

2 关注舌象变化有助诊断

2.1 舌诊的理论基础

“有诸内必形诸外”，脏腑病情发展转归均可反映于舌象。《灵枢·经脉》记载“肾足少阴之脉……入肺中，循喉咙，挟舌本”。《金匮要略》“唇萎、舌青、口燥……为有瘀血”，提出从青紫舌色判断瘀血之病变。清代王肯堂《医镜·论口舌证》提出“舌根主肾”，从舌根部位辨别肾脏病情。现代研究[10]表明血瘀证与舌尖微循环障碍关系密切，机体血液流变状态可通过舌尖微循环体现出来。马永华等[11]发现舌苔脱落细胞与阴道上皮细胞同样随着雌激素水平的波动而变化，受月经周期的调节。诸多研究[12-13]证实舌下络脉异常瘀曲，或伴有瘀斑瘀点与舌尖微循环障碍都是血瘀证的重要见证，也是中医妇科舌诊重要的环节。

2.2 舌象变化为肾虚血瘀之外象

PCOS患者临证除月经失调及不孕外，少有其他主诉，而舌象能够较为灵敏的反映患者内在气血的变化，并且不受主观影响。谢毅强[14]通过对100例PCOS患者进行舌脉及病程和中医证候之间的关系研究，发现肾虚型舌色以淡为主，舌苔主要以黄白为主。黄玉华等[15]通过对126例PCOS患者的舌象进行分类和用药分析，认为PCOS是由虚、瘀、热、浊及其相互混杂而出现的各种病理表现，其中舌淡、舌暗、舌嫩等占大多数，用药主要为活血药和清热利湿药。基于课题组多年临证经验，根据舌象辨别肾虚血瘀证型PCOS时，初诊尤为重视舌下络脉及边尖青紫色瘀点瘀斑大小、数量、边界是否清楚、颜色深浅等的观察，对判别肾虚血瘀之轻重、病程长短有重要意义；因舌苔受诸多因素影响，变化较快，而舌质是疾病本质的反映，故临证更重视舌质的变化，兼顾舌苔，以指导用药。PCOS不孕究其根本在于肾虚血瘀，气血不能上荣于舌，多表现为淡舌、暗舌、紫舌，偏肾阴虚者或可见红嫩舌，在临证中，发现大多数PCOS不孕患者病程日久，观其舌象，以舌体暗红、或淡紫、或有瘀点、瘀斑，舌苔黄或白，舌下静脉迂曲，色暗红多见，在治疗过程中佐以活血化瘀之品，如丹参、牛膝、川芎、三棱、莪术等，舌象变化显著。因此，观舌象对肾虚血瘀证型的判断起重要作用，值得进一步探索研究。

3 补肾活血法为辨治PCOS 不孕的常用方法

3.1 补肾观阴阳以治其本

基于肾主生殖理论，肾之精气充盛，阴阳气血调和，肾—天癸—冲任—胞宫轴协调运转，方可正常孕育。补肾固本，调和肾之阴阳是治疗PCOS不孕的关键[16]。肾阴为一身阴液之本，能够濡养脏腑、化生精血、充养卵子。国医大师夏桂成[17]认为“阴不足则精不熟”，PCOS不孕病机在于肾阴虚而癸水不足、精卵不熟，临证以补肾阴为主，常用归芍地黄汤、滋肾生肝饮等方剂加减化裁。郭志强教授[4]认为PCOS不孕者月经后期肾阴亏虚，无法达到正常重阴的状态，阴阳转化失调，是导致排卵障碍的根本，血瘀、痰湿、气郁引起充任失调为标，故以滋阴补肾为法，同时于经间期佐以温阳活血，强调祛湿、化瘀、调肝，标本同治。阴虚生内热，《医林改错·积块》曰“血受热则煎熬成块”，因此，肾阴亏虚会导致血液流动性减慢而成瘀血，加重病情。课题组临证以滋养肾阴、填精益髓为法，选用女贞子、桑葚、熟地黄、黄精、阿胶、龟板等滋补肾阴、清其虚热，同时配伍少量淫羊藿、鹿角霜等补肾阳之品，取“善补阴者，必于阳中求阴”之意，旨在提高卵泡发育质量并促进排出，增加受孕机率。若虚火上炎，则配以知母、黄柏等滋阴降火；痰浊、寒热实邪偏盛者，当减熟地黄等滋腻之品，先驱邪而后加黄精、玉竹等扶正养阴。

肾阳又称真阳，具有温煦、推动的作用，肾阳不足则胞宫虚寒，生殖能力减退，难以受孕。国医大师朱南孙[18]认为PCOS不孕者缺乏优势卵泡的根本原因在于肾虚，倡导“温肾壮阳助卵泡发育，益气通络促卵泡排出”之法，温补肾阳化生肾气，推动优势卵泡突破闭锁顺利排出。史梅莹[19]等认为肾阳虚是PCOS致病之本，痰湿阻滞是发病关键，临证选用阳和汤加减治疗，以温阳补血，散寒通滞，亦取“病痰饮者，当以温药和之”之意。肾阳亏虚，命门火衰，生殖系统动力不足，宜温补肾阳，补益命火。课题组使用菟丝子、巴戟天、淫羊藿、杜仲、续断、肉桂、附子等补肾助阳。因阴阳互根互用，故在补肾阳的同时少佐女贞子、黄精等滋肾阴之品，阴阳双补，意为“善补阳者，必阴中求阳，阳得阴助而生化无穷”。肥胖型PCOS患者痰湿较重，责之脾土为病，临证注重先后天同调，温肾基础上加行气健脾之品，常用黄芪、党参、炒白术等；痰湿壅盛者，予白芥子、苍术、泽泻等加重燥湿化痰力度。现代研究表明，补肾类中药具有双向调节性腺轴的作用，不仅可提高雌激素水平，促进卵泡发育和黄体形成，还可以调节垂体和卵巢的反应性，调控基因表达、改善子宫内膜容受性和IR状态，逆转卵巢多囊样改变，使肾—天癸—充任—胞宫轴恢复平衡[20]。

3.2 活血化瘀，除癥消囊以祛其标

血瘀贯穿PCOS不孕病程发展的始终，既是主要病理产物，也是恶性循环的致病因素。《妇人良方·调经门》云“气血者, 人之所赖以生者也”,气血周流不止,濡养胞宫,才能孕育新生命。祛得一份瘀，变得一份新生，宿血去而冲任畅，新血生则孕育养胎。国医大师夏桂成[21]自创补肾促排卵汤方，在补肾养血药物的基础上，以红花、五灵脂为佐使药，促进气血运行来推动重阴必阳的转化，卵子顺利排出并成孕。任存霞[22]教授认为窠囊阻滞冲任胞宫为PCOS的病理机制，选用桂枝茯苓丸以活血化瘀通络，缓消癥瘕。本团队基于多年研究提出以补肾为主，兼以活血为原则治疗PCOS不孕，攻补兼施，强调祛瘀消癥的同时做到扶正不留邪，祛邪不伤正。临床常用当归、鸡血藤、三棱、莪术等养血活血，疏通经脉；月经量少，血块多，漏下，甚则闭经者，加蜈蚣、水蛭、全蝎、地龙等虫类药攻冲走窜，破血消癥以畅通胞脉，正如《临证指南医案》记载“借虫蚁搜剔以攻邪结”；囊既日久，癥积阻碍气机，影响津液运行，加泽兰、益母草等通调水道、活血调经。诸药合用，活血消癥，利水调经，达到瘀去囊消，冲任调和的目的，使排卵恢复而孕育新生命。武忠长等[23]证实活血化瘀中药可改善卵巢局部血液循环，增加卵巢血流量，使补肾药物直达病所，促进卵巢颗粒细胞生长发育，降低雄激素水平，增厚的卵巢包膜得以变薄，增大的卵巢恢复正常排卵功能。

3.3 循时调经，灵活运用补肾活血法

《万氏妇人科》云“调经为女子种子紧要也。”临证当结合月经周期阴阳消长的变化，灵活运用补肾活血法排卵助孕。月经期胞宫泻而不藏，以活血为主，补肾为辅，使经行通畅，瘀血浊液顺利排出，避免留瘀，以四物汤为基础，酌加川牛膝、益母草、丹参、泽兰等。经后期是卵子发育的关键阶段，基础体温(basal body temperature,BBT)处于低温相，此时“阴长阳消”，血海空虚，以滋补肾阴为主，多用紫河车、鹿角霜等，少量佐以丹参、赤芍等活血之品，使血海充盈，为卵泡生长发育提供物质基础；同时注重监测排卵，B超和BBT相结合掌握卵泡生长情况，以准确定位排卵日，指导患者有效同房；排卵障碍者，当B超监测卵泡直径大于1.8 cm×1.8 cm时，酌情予以肌肉注射人绒毛促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)，可大幅提高受孕几率。经间期(相当于排卵期)BBT由低温转向高温，成熟卵泡在肾阳的推动下排出；完成“重阴转阳”，以活血化瘀破膜为主，药用川牛膝、穿山甲、皂角刺等，稍加补肾助阳之品，促进阴阳转化，使卵子进一步成熟并顺利排出。经前期以鹿角霜、淫羊藿等温补肾阳为主，活血化瘀为辅，改善黄体功能，帮助精卵结合并着床。此外，课题组依据多年临床经验，排卵后建议及早安胎治疗，其主要原因是PCOS不孕者卵泡发育不良，机体微循环不佳，排卵后黄体功能不全，孕酮偏低，难以满足胚胎生长发育所需营养和宫内环境，故先兆流产风险较高。若出现腰酸、小腹痛等症状，予以五子衍宗丸合寿胎丸以养胎固元。

4 重视精神调节以畅情志

“妇人之病，多起于郁”“女子以肝为先天”，肝藏血而主疏泄，肝血不足、七情内伤或他脏功能失调均可伤及肝脏，多表现为肝气郁结，而PCOS所导致的排卵障碍性不孕与精神情志因素有关[24],许洋等[25]表明情绪因素会影响慢性心理应激调节神经递质的含量，作用于下丘脑—垂体—卵巢轴，从而进一步影响性激素合成与释放，导致卵巢无规律排卵，形成PCOS。本病高发于育龄期女性，患者求子心切，长期处于抑郁、焦虑状态，睡眠不佳，情志不舒，日久必影响五脏的正常生理功能，其临床表现多为月经失调、排卵不利、情绪烦躁、口苦咽干、咽部有异物感、睡眠质量欠佳等，影响经脉气血运行，从而使女性生殖轴失于调控，最终损伤生殖机能。《格致余论》提出“肾者，主闭藏也；肝者，主疏泄也”，说明女子正常的生殖功能有赖于肝肾协同配合，藏泄有常，临证时也要考虑从肝论治。因此在对此类患者的治疗过程中常用逍遥散、柴胡舒肝散、栀子豉汤、百合地黄汤、甘麦大枣汤等。除药物治疗外，重视与患者沟通交流，时常安慰，树立信心，使其获益良多。

5 补肾活血法的临床应用与研究

在中医“肾主生殖”的理论指导下，课题组30余年来致力于排卵障碍性不孕的临床与机制研究。笔者结合对该病病机肾虚血瘀理论的深入认识，以补肾为主，兼以活血为原则，自拟补肾促卵方(补肾药：菟丝子15 g、淫羊藿15 g、女贞子15 g、枸杞子15 g、 桑寄生15 g、川断15 g，活血药：川牛膝15 g、当归10 g、赤芍15 g、泽兰15 g、制香附10 g、生蒲黄10 g、丹参15 g等)，方中桑寄生、枸杞子、女贞子补肾育阴，为卵子生长打下基础；淫羊藿、菟丝子、续断填肾精而壮肾阳；肾之阴阳同补以兴奋下丘脑—垂体性腺系统，助力子宫内膜生长及卵泡的发育和成熟；生蒲黄、赤芍、川牛膝、丹参、当归养血活血，配以泽兰、香附行气利水，通调三焦，开放血、气、水三道，佐助温补肾阳之品完成阴阳转化。全方补而不滞，共同调节肾中阴阳平衡，使肾精充盛，阴充阳长，阳气内动，调控女性生殖轴，从而改善机体内分泌环境；改善盆腔血液微循环、促进优势卵泡生长发育及成熟排出；改善子宫内膜厚度及血供，提高子宫内膜容受性，有利于受精卵着床。

前期临床和实验研究[26-30]已证实补肾促卵方安全无不良反应，可以整体调控女性生殖轴。网络药理学探索研究[31]显示补肾促卵方通过多成分多靶点方式作用于PCOS不孕，涉及MAPK、PI3K-Akt、p53、HIF-1、ErbB、Rap1等多条信号通路。陈燕霞[32]通过实验证实补肾促卵方能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，减少卵泡闭锁，起到保护卵巢储备功能的作用；通过调控Nrf2/ARE信号通路，抑制Keap1过度表达，促进Nrf2核易位，激活下游抗氧化酶活性而减少颗粒细胞过度凋亡。

6 小结

PCOS引起的排卵障碍性不孕是临床常见的难治性生殖内分泌疾病，病因复杂，病理机制尚不明确，病程迁延日久，严重困扰育龄期女性的心理及生殖健康。中医药治疗不孕症具有特色和优势，笔者一直致力于“调经种子”的系统研究，从肾虚血瘀认识PCOS不孕的病因病机，在诊断中关注舌象变化，以补肾活血为治疗大法，重点调节“肾—天癸—冲任—胞宫轴”，在此基础上根据月经周期的阴阳消长变化进行分期治疗，同时重视精神调节，强调形神合一，临床疗效显著。