部分呼出气一氧化氮测定在儿童哮喘管理中的研究进展

郑凝凝 詹 璐

支气管哮喘是以多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症[1]和气道高反应性为特征的异质性疾病，以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和（或）清晨发作或加剧，是儿童期最常见的慢性气道疾病。近年来，我国儿童支气管哮喘的患病率显著上升，有研究汇总了我国33 个省0～14岁儿童患病率10 年的变化发现，儿童支气管哮喘的累计患病率从2000 年的2.19%上升到2010 年的2.97%[2]。尽管我国的诊疗水平逐步在提高，但对于哮喘的早期诊断和治疗仍然有所不足，并且存在着地区差异性，欠发达地区的低就诊率、低规范治疗率以及患者低依从性仍是所需面临解决的问题[3-5]。因而对于哮喘的诊断、控制和治疗等方面的研究受到了广泛的关注。本文就近年来部分呼出气一氧化氮测定（FeNO）在儿童哮喘管理中的应用情况作一综述。

1 一氧化氮（NO）与哮喘

NO 是重要的内源性神经递质和介质，参与调节包括呼吸道在内的不同器官系统中的生理过程[6]。作为神经元第二信使，NO 是由L-精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthases，NOS）作用下转化的产物之一，在气道上细胞产生[7]。人体内有三种NOS 亚型，分别为神经元型NOS（nNOS），内皮型NOS（eNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。其中iNOS与促炎和抗炎反应有关，特别是在病理情况下活性高。iNOS 主要存在于单核巨噬细胞、肝细胞、成纤维细胞，在气管、血管平滑肌细胞上也有表达。与nNOS、eNOS 两者不同，iNOS 的表达与Ca2+浓度无关，主要在炎症状态下受肿瘤坏死因子-α、白介素-1、干扰素-γ 等炎症因子的诱导产生。并且iNOS 激活后持续时间很长，导致大量NO 释放[8-9]。NO 是自由基气体，有扩张血管、免疫调节、细胞毒性作用。在病理状态下，NOS 产生的NO 可能会增加1000 倍。过高的NO 水平则导致血管平滑肌松弛，增加血管通透性和黏液分泌，引起黏膜损伤和控制呼吸系统炎症的免疫细胞调节活动。在哮喘等气道炎症状态下，炎症因子诱导NOS 活性增强，产生大量NO，同时进一步导致炎症细胞募集[6]。

2 FeNO 对哮喘预测价值

目前关于评估FeNO 分数对儿童哮喘的预测价值的数据有限。但已有部分研究表明，FeNO 测定对学龄前儿童哮喘的预测具有参考价值。Balinotti 等[10]的一项针对52 名5～36 个月儿童的研究表明，哮喘预测指数（API）阳性儿童的FeNO 水平显著高于API阴性儿童，尽管两组的中位水平分别为12.5 和5.6ppb。White 等[11]在研究44 名反复喘息的婴幼儿呼出的NO 对学龄期持续性特异性哮喘的预测研究发现：6 岁哮喘发作期患者中登记的SB-FeNO（镇静单次呼气FeNO）显著高于无哮喘患者（36.4 vs.16.9ppb，P＜0.0001），且SB-FeNO 每增加10ppb，哮喘发生率为7.6 倍（或7.6；95%CI：1.8-31.6）。并且通过ROC 分析表明，登记的SB-FeNO＞31.5ppb 可预测6 岁时的活动性哮喘，曲线下面积（AUC）为0.92（95%CI：0.82-1）。另外，Pijnenburg[12]研究分析指出，与FeNO 值较低的儿童相比，基线时FeNO＞35ppb 的儿童患哮喘风险更高，超过这个临界值后每增加10个ppb，患哮喘的风险就增加一倍。FeNO 可能有助于客观地定义学龄前儿童不同的喘息表型，并评估在以后生活中哮喘或肺生长受损的风险[12]。以上研究表明，早期的FeNO 水平能够对学龄期的哮喘进行预测，高FeNO 水平患儿患上支气管哮喘的风险更高。然而就目前而言，测量婴幼儿和学龄前儿童的SB-FeNO 具有挑战性，需要训练有素的专业人员，并且只在研究的环境中可行。

3 FeNO 对哮喘诊断价值

FeNO 对哮喘有诊断价值，特别是对有呼吸系统症状的儿童和以哮喘发挥主导作用的特应性（过敏性）儿童[12]。全球哮喘和预防策略（GINA）指南提出,FeNO 不能作为判定或排除哮喘诊断的唯一参数，在以嗜酸性气道炎症为特征的哮喘患者中，其值高于正常值[3]。烟、支气管收缩、病毒性呼吸道感染都能影响FeNO 水平。同样，英国国家卫生保健卓越研究所（NICE）指南建议将FeNO 与其他诊断方法相结合，以帮助诊断不明（即肺功能正常）的哮喘[13]。

目前已有部分关于FeNO 诊断价值或准确性的研究。李若岚和余泽明[14]在研究支气管哮喘疑似患者FeNO 水平、肺功能检测及激发试验结果的相关性发现，在120 名疑似哮喘患者当中，FeNO 水平越高的小组，在给予相同量的10%氯化钠激发试剂后，FEV1 下降趋势越明显，气道高反应越明显，激发实验阳性率越高。从中得出结论，FeNO 与肺功能FEV1 下降水平及支气管激发阳性率呈正相关。FeNO 测定是诊断鉴别哮喘的一个无创、简便、安全、有价值的方法，可以参考FeNO 的值来初步判断气道高反应性，但应注意FeNO 正常的患者不排除非过敏性哮喘。薛坤和任晓红[15]同样探讨了FeNO 对哮喘的诊断作用及与过敏原特异性IgE 抗体（sIgE）的关系，结果为哮喘组的FeNO 水平高于非哮喘组（P＜0.05）。血清过敏原sIgE 阳性患儿的FeNO 水平高于阴性患儿（P＜0.05），FeNO 水平与血清过敏原sIgE、血清总IgE 和血清过敏原种类呈显著正相关。此外，一项针对115 例儿童患者的研究探索FeNO 在慢性咳嗽儿童变异性哮喘（CVA）中价值得出结果，CVA的诊断的最佳FeNO 截止值为25ppb，灵敏度为84.0%，特异性为97.1%，阳性预测值为97.5%，阴性预测为81.4%。FeNO 水平与痰液中嗜酸性粒细胞计数显着相关（P＜0.05）。治疗后CVA 中的FeNO 水平显着降低（P=0.001）[16]。Wang 等[17]在汇总了多个数据库共43 项研究13747 例5 岁以上患者的数据分析FeNO 分数测定对哮喘诊断准确性的系统评价，结果表明，FeNO 的结果将正确诊断哮喘的概率提高了5.85～16.95 倍。在儿童中，使用＜20%和20%～29%的FeNO 截止值，FeNO 检测的敏感性分别为0.78 和0.61，特异性分别为0.79 和0.89。FeNO 浓度对5 岁及5 岁以上的哮喘诊断具有中等的准确性。在未使用激素的哮喘患者、儿童和非吸烟者中，试验表现略好于疑似哮喘的一般人群[17]。以上研究表明，FeNO测定对哮喘的诊断有一定价值，但FeNO 并不是判断的唯一参考，它需辅助结合其他检查帮助诊断。

4 部分FeNO 对哮喘治疗价值

4.1 部分FeNO 对于哮喘控制水平的监测价值 研究表明，FeNO 水平可以反映嗜酸性炎症的水平。陈博智[18]，陈怡与邓宏伟[19]研究证明，支气管哮喘患者的嗜酸性粒细胞计数与FeNO 浓度呈正相关，FeNO的监测可评价支气管哮喘患者的气道炎症水平。两项关于FeNO 水平对哮喘控制的应用研究发现哮喘完全控制、部分控制及未控制患儿的FeNO 依次升高，FEV1%依次降低，得出哮喘患儿FeNO 含量与病情控制成负相关的结论[20-21]。曾靖等[22]则通过相似的研究对以上做出了补充，他们认为FeNO 水平能够反映气道嗜酸性粒细胞性炎症的控制，但是不能够反映气道的高反应性，FeNO 测定与脉冲振荡肺功能指标联合使用能够提高评估哮喘控制水平的精确度。越南一项针对278 例越南哮喘患者的研究找出了对于评估GINA 定义的哮喘控制的FeNO 水平最佳临界点：对于控制良好的哮喘，估计的临界点为＜25ppb，而对于不受控制的哮喘，其临界点为＞50ppb[23]。

部分研究指出，FeNO 的测定可以预测哮喘的恶化。Chang 等[24]人进行了关于FeNO 预测吸入糖皮质激素戒断后儿童哮喘控制力水平的一项前瞻性观察队列研究，以哮喘加重、阻塞性肺功能测定、哮喘控制测试（ACT）≤19 之一作为哮喘控制丧失的标准，结果显示FENO 可以预测哮喘控制力的丧失，并可能有助于吸入糖皮质激素（ICS）撤出后儿童哮喘的临床随访决策。Kang 等[25]在一项针对160 例哮喘患儿的随访和FeNO 监测研究中发现，哮喘加重组的FeNO 水平高于没有加重的，并且当FeNO 水平最大值≥35ppb 时，这种差异存在统计学意义，也就是说，监测期间FeNO 最大值≥35ppb 与哮喘加重有关。最近一项研究汇总分析了7 项随机对照试验数据指出，FeNO 在3 个月内（独立于治疗和初始症状）相对较大的上升（50%）可能是未来哮喘失控的一个有用的预测指标，但对哮喘的恶化没有影响。并且，单一的FeNO 值和FeNO 随时间变化的绝对值没有意义[26]。

4.2 部分FeNO 对于指导哮喘治疗价值 儿童支气管哮喘诊断与防治指南指出，哮喘的治疗是要基于症状控制的哮喘管理模式，采用GINA 指南建议的“评估-调整治疗-监测”的管理循环，长期的治疗过程中根据哮喘的控制水平适当调整方案，尽量避免治疗过度或者治疗不足[1]。糖皮质激素可减少大多数哮喘表型的嗜酸性粒细胞炎症；因此，FeNO 是监测哮喘患者吸入和/或全身皮质类固醇治疗反应的最佳工具[13]。Gao 等[27]在探讨支气管哮喘患儿FeNO 水平与吸入糖皮质激素相关性的研究中显示FeNO 水平可能与支气管哮喘患儿吸入皮质类固醇的疗效有关。

目前关于FeNO 指导哮喘药物治疗方面的价值存在一定的争议。Peirsman 等[28]研究表明，在儿童哮喘管理中，FeNO 的测量并没有改善无症状天数的比例，但确实减少了哮喘的恶化，增加了白三烯受体拮抗剂的使用，并增加了吸入皮质类固醇的剂量。一项荟萃分析汇总了截至2017 年2 月，基于FeNO 调整哮喘药物治疗改善哮喘恶化的研究结果显示：FeNO调整治疗可降低哮喘加重的可能性，但对哮喘控制和肺功能无显著影响[29]。也有相关系统荟萃分析直接指出，使用FeNO 指导治疗决策几乎没有临床益处，尽管可能会导致哮喘急性发作的减少[30]。

5 小结与展望

综上所述，部分FeNO 的测定在儿童支气管哮喘管理中具有广泛的应用潜力，在预测哮喘的风险、诊断哮喘、监测哮喘的嗜酸性炎症水平、预测哮喘的加重恶化、监测患者治疗反应等方面均有一定的价值，而在关于其指导药物治疗来改善哮喘恶化方面的价值尚且没有定论，需要进一步研究。虽然目前FeNO 在儿童哮喘管理上的临床应用较为有限，但是随着研究的深入，其潜在价值也将会被逐步挖掘，在临床上具有广阔的应用前景。