统筹兼顾：肺外结核应纳入防治规划

刘二勇 李玉红 周林 赵雁林

结核病已在人类历史上肆虐数千年，目前仍是我国重点控制的重大传染病。结核病可累及人体除牙齿、头发和指甲以外的任何器官，以肺结核为主，其也是我国既往结核病防治规划的重点内容。肺外结核同样是结核病的重要组成部分，但尚缺乏统一的、达成共识的防治措施。2020年，世界卫生组织(WHO)提出了“终结结核病流行策略”[1]，共同有效防控肺外结核和肺结核是实现这一策略的重要举措。

一、肺外结核的危害

肺外结核指发生在肺部以外器官和部位的结核病，目前按病变器官和部位命名。以淋巴结结核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、肠结核、肾结核、附睾结核、女性生殖器结核、骨关节结核等常见，尤以淋巴结结核为著。肺外结核中的结核性脑膜炎是结核病的重症类型，致死率较高；骨关节结核如果未能早期积极治疗，易使患者致残，甚至丧失劳动力。大多数的肺外结核发生在肺部结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的基础上，后经淋巴或血液途径播散至肺外某个或多个脏器；也可由支气管、消化管直接播散；也有少量进入血液中的MTB在机体抵抗力较强时，在骨、肾、脑等器官潜伏下来，成为日后发病的主要原因。

肺外结核虽发生于身体多部位，但感染途径、表现症状不尽相同，诊断方法、检查手段、治疗方法也各不相同。中枢神经系统结核，尤其是颅内结核的致残率和致死率极高，是最严重的肺外结核，同时也是临床诊疗的重点和难点。女性生殖系统结核会出现在女性子宫内膜、输卵管、卵巢、宫颈、外阴等部位，是女性不孕的重要原因。而50%以上的骨结核是脊柱结核，其早期症状不典型，常并发脊柱畸形、截瘫，有较高的致残率，甚至导致患者死亡。

肺外结核的临床表现多无特异性，易与其他病症相混淆。例如，结核性脑膜炎的临床表现易与手足抽搐、伤寒、风湿热、病毒性脑膜炎、脑炎、脑肿瘤等病症相混淆；骨结核也与类风湿性关节炎的临床表现相类似。故当临床医生结核病防治意识不足，未积极应用肺外结核诊断手段时，极易延误早期诊断，甚至会因治疗不规范或不及时而产生耐药或危及患者生命，增加治疗难度。

二、肺外结核的流行状况

肺外结核作为结核病的一种重要表现形式，近年来的患者数量呈逐年上升趋势，尤其在免疫力低下人群、糖尿病患者、耐多药结核病患者，以及儿童结核病患者中上升明显，已经成为亟需重点关注的公共卫生问题[2]。2020年全球结核病报告显示，2019年肺外结核患者的登记报告例数占所有结核病患者的16%，东地中海地区最高，达到24%；其次是东南亚(19%)、欧洲(16%)、非洲和美洲(15%)、西太平洋地区(8%)[1]。而我国登记的肺外结核患者约为5000例，约占0.65%；结核性胸膜炎患者约为3万例，约占4.6%。如果按照WHO将结核性胸膜炎列为肺外结核范畴的分类标准计算，我国登记报告的肺外结核应占5.25%，但仍为发病率较低国家，其主要原因为：(1)肺外结核不属于我国法定报告的传染病类型，医疗机构存在疏于报告和管理的现象；(2)一些肺外结核也可为原发性结核病，如肠结核，但由于肺外结核病原学检测阳性率低，不易与肠炎鉴别，常被误诊为其他疾病，导致漏诊。

肺外结核较高的发病率需要给予充分的关注和重视。国外的研究显示，肺外结核占结核病的13.37%～53.00%[3-11]。2004年调查的印度患者比例为15%～20%[8]；欧盟和欧盟经济区成员国的患者比例由2002年的16.4%上升至2011年的22.4%[9]，其他发达国家的患者占比也在12.0%～28.5%不等[10-11]；而儿童肺结核患者因易发生血行播散，更易并发肺外结核，其发病率可达儿童结核病的50%[10]。同时，我国部分地区也报告过肺外结核的发生情况。如黄建生等[12]报道上海市肺外结核占所有报告结核病的9.7%～11.9%，死亡率为14.1%～17.6%；报告分类以淋巴结结核最多(38.3%)，其次为骨结核(19.9%)、泌尿生殖系统结核(16.7%)、肠和腹膜结核(9.1%)，以及中枢神经系统结核(6.4%)。傅衍勇等[13]报道2011—2013年天津市肺外结核报告登记总例数占总报告结核病例数的21.22%，且报告例数逐年递增，年递增率超过10%；报告分类以淋巴结结核最多(38.56%)，其次为骨结核(20.87%)及肠、腹膜、肠系膜腺体结核(13.81%)；结核性脑膜炎报告患者例数较少，但呈逐年上升趋势。李敬新等[14]报道2015—2017年天津市肺外结核占总报告结核病患者例数的10.39%，且以淋巴结结核占比最多(25.55%)，其次为骨关节结核(22.52%)和泌尿生殖系统结核(11.26%)。

三、肺外结核常用的实验室诊断方法

肺外结核的实验室诊断方法主要有抗酸杆菌涂片镜检、分离培养、免疫学检测、分子生物学检测和质谱检测[包括微生物质谱、液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)和核酸质谱(MALDI-TOF)]等。

细菌学检查是结核病诊断的“金标准”。2013—2015年成都市行MTB培养的疑似结核病患者中，33.8%的患者培养阳性，其中肺外结核患者占12.6%，且肺外结核的培养阳性率逐年上升，年递增率甚至超过了50%；其中，骨结核、淋巴结结核、结核性胸膜炎、泌尿系统结核和腹膜结核的培养阳性率分别为25.5%、21.8%、15.7%、13.9%和13.5%，耐多药和广泛耐药MTB的分离率分别为9.7%和2.0%[15]。这提示在通常情况下，肺外结核组织标本的荷菌量较低，涂片和培养的检出率也较低，基于表型的药物敏感性试验需要对分枝杆菌进行分离，耗时长，且易受到标本、染色质量等多方面影响，导致肺外结核的细菌学确诊异常困难。

随着分子生物学技术的发展，分枝杆菌的病原学诊断得到长足地发展。PCR作为一种简便、高效的基因扩增技术，已成为结核病分子生物学诊断最有力的工具，被广泛使用。但经大量临床验证，PCR的检测结果有很多不确定因素，存在一定程度的假阳性和假阴性，故目前仍不能取代现有的其他实验室检查手段。

近年来，免疫学检测技术的研发也成为热点之一。一些MTB抗原可作为皮肤试验的诱发抗原进一步提高方法的敏感度，且不受卡介苗接种的干扰。如培养滤液蛋白10(CFP-10)、早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和分泌型蛋白MPT64抗原联合效果最佳，CFP-10与ESAT-6联合则可将检测敏感度提高到90%，特异度提高到97%；而通过检测肺外结核患者的组织液、脑脊液、抽吸物和活检物的MPT64抗原，也可大大提高检测的敏感度和特异度，尤其是对淋巴结结核和儿童肺外结核的诊断[16]。另外，有研究认为检测尿液中的脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)抗原有可能成为新的床边诊查手段，WHO也推荐快速LAM检测可用于活动性结核病与HIV感染共病患者的诊断[17]。

鉴于肺外结核病原学检测阳性率不高，笔者认为在未来的肺外结核实验室检测技术中，基于体液免疫、细胞免疫及特异性抗原等检测技术将有较大的发展空间。

四、肺外结核防治中的主要问题

(一)肺外结核尚未纳入国家结核病防治规划

我国系统性的结核病防治工作以1991年和1993年相继开展的“世界银行贷款结核病防治项目”和“卫生部加强与促进结核病防治项目”为基础，逐步推广应用到全国，但限于当时的资源配置情况和结核病防治服务体系能力，国家结核病防治规划主要针对肺结核进行制定和实施。2005年，我国启用了《结核病管理信息系统》，以收集登记管理的结核病患者信息和规划活动信息，虽然也包含了肺外结核患者的发病信息，但未进行治疗管理及转归情况的跟踪随访。

(二)肺外结核的诊断治疗和管理需要进一步规范

肺外结核常累及多系统和多器官，病变部位分布广，临床表现复杂多样，隐蔽性强，无特异性；且样本获取困难或获取的样本含菌量少，相关实验室诊断技术较落后，不能为其快速诊断提供有效方法。这使得其早期诊断较为困难，误诊率和漏诊率较高。目前，尚缺乏系统的肺外结核诊疗和管理规范。

(三)我国肺外结核的整体流行状况不清

我国既往的5次全国结核病流行病学抽样调查均以获得肺结核的患病率为目的进行样本量的计算、抽样和调查。除局部地区开展过肺外结核调查外，尚无全国性的肺外结核相关数据。因此，目前还难以准确把握我国肺外结核的流行状况及总体疾病负担情况。

五、防治对策和技术建议

(一)将肺外结核纳入结核病防治规划管理

对肺外结核患者进行系统地登记、治疗和管理；检查血行播散性肺结核患者其他脏器累及情况；对确诊的肺外结核患者行抗结核治疗，并排查是否并发肺结核。进一步确立新型结核病防治服务体系中各方的职责，强化疾病预防控制机构在结核病防治中的牵头和引领作用，发挥疾病预防控制机构对综合医疗机构和基层医疗卫生机构在结核病防治工作中的技术指导和技术考核职能，充分开展结核病防治综合质量控制工作，进一步提高肺外结核和肺结核的早期发现和治疗，将肺外结核纳入规划管理。

(二)实行结核病免费诊疗，推广应用新型诊断工具

将全部抗结核药品纳入国家医保甲类目录管理，实行“医保先行、财政兜底”的结核病免费诊疗政策。推广应用新型诊断技术对疑似肺外结核患者进行相关检查，提高病原学及耐药检测阳性率，早期发现肺外结核和耐药患者。

(三)加强肺外结核的科学研究，有效促进科技支撑

发挥科技在结核病防治中的支撑作用，设立以结核病防治问题导向和需求导向的研究课题，加强应用性和基础性研究，开展肺外结核和肺结核的流行与传播机制、耐药机制、治疗方案及效果评价等研究。重视和加强肺外结核的实验室诊断和新技术研究，积极研发快速、敏感、特异的实验室诊断技术，同时建立和开展肺外结核实验室检验质量控制，以提高检验结果的准确性。

(四)开展多学科、多部门协作，规范肺外结核的诊治和管理

开展医学多学科协作，提高肺外结核和肺结核患者在诊断、预防、治疗、管理和宣传教育等技术方面的水平。开展多中心研究，摸清我国肺外结核的负担，对肺外结核进行综合评价研究。根据各地具体情况，对传染期的肺外结核和肺结核患者采取住院和(或)居家隔离治疗措施，落实全程管理和全过程患者关怀措施；倡导肺结核患者在公共场所或人群聚集地佩戴医用外科口罩。

综上，实现终结结核病流行的目标，需要在落实肺结核防治策略和各项技术措施的基础上，进一步加强肺外结核的防治，并落实以患者为中心、全过程和全流程关怀的综合结核病防治措施。