药物诱导免疫性血小板减少症分型及替罗非班诱导血小板减少症的诊治研究进展

赵兴洲，崔红根

药物诱导免疫性血小板减少症分型及替罗非班诱导血小板减少症的诊治研究进展

赵兴洲，崔红根

河北大学附属医院心脏内科，河北保定 071000

药物诱导免疫性血小板减少症（DITP）是一种与药物有关的通过免疫反应引的以血小板计数减少为主要临床特点的疾病。临床上药物引起的血小板减少症以免疫机制为主要原因。DITP的发病机制主要是通过体内抗体与血小板结合，引起血小板的激活、清除和破坏，从而引起血小板计数下降。根据DITP发病机制的不同可以分为药物依赖性抗体型、半抗原诱导型、免疫复合物型、自身抗体型、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相关型，每型有其自身的发病机理，临床特点也不尽相同。替罗非班诱导血小板减少症的主要发病机制为药物诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构型变化，被体内天然抗体识别结合，被单核巨噬细胞系统破坏，引起血小板计数减少；临床上表现为应用替罗非班后2～6 h血小板计数急剧下降，停用替罗非班后血小板计数迅速恢复，伴或不伴出血表现。替罗非班诱导血小板减少症目前无特异性实验室诊断标准，其诊断主要依据病史和临床特点。当患者发生替罗非班诱导血小板减少症时，要及时停用替罗非班，如果血小板计数低于10×109/L或有显著出血倾向时需输注血小板，必要时输注免疫球蛋白，并避免再次使用替罗非班。

血小板减少症；免疫性血小板减少症；药物诱导血小板减少症；药物诱导免疫性血小板减少症；药物不良反应；替罗非班

药物诱导血小板减少症（drug induced thrombocytopenia，DIT）是一种与药物有关的以血小板减少为主要临床表现的疾病。根据DIT的发病机制又可以分为药物诱导免疫性血小板减少症（DITP）和药物诱导非免疫性血小板减少症（NDITP）。NDITP临床上相对少见，其发病机制与免疫无关，为骨髓巨核细胞受到药物的抑制，引起巨核细胞的增殖、分化和成熟障碍，从而导致血小板计数下降。NDITP患者的血小板计数下降通常发生缓慢，血小板计数下降的程度呈剂量依赖性，一般停药数周后血小板计数恢复正常，为可逆性。某些化疗药物，如环磷酰胺、尼莫思汀、紫杉醇、硼替佐米等可通过直接对骨髓巨核细胞的抑制作用引起NDITP。DITP的发病机制主要是通过体内抗体与血小板结合，引起血小板的激活、清除和破坏，从而引起血小板计数下降。随着替罗非班在临床上的广泛应用，由替罗非班引起的严重血小板减少症的病例正在逐步增多［1-3］，临床上常表现为应用替罗非班后血小板计数急剧减少，病情凶险，诊治不当可引起严重后果。现对DITP的分型及替罗非班诱导血小板减少症的诊断与治疗研究进展进行综述，以引起广大临床医师的重视。

1 DITP的分型

临床上，DIT一般符合以下特点：①应用某种药物后出现血小板计数的下降；②停用该药后血小板计数完全恢复正常；③排除其他药物或原因引起的血小板计数减少；④如果再次使用该药物会导致血小板计数的再次下降［4］。DITP占DIT的大多数。多种药物可以引起DITP，奎宁是第1个被发现可以引起DITP的药物，但是奎宁引起的血小板减少症发生率很低，仅有百万分之二十六。肝素做为临床上最常用的抗凝药物，其引起的血小板减少症的发生率可达1%左右。DITP的发生机制均与体内的抗体有关，但由于天然抗体或新的抗原刺激机体产生的抗体其产生时间不同，抗体与血小板的结合位点不同，抗体与血小板结合后诱发血小板激活或被清除，临床上上述各型具有不同的特点。根据DITP的免疫机制的不同，DITP可以分为以下5型［5-6］：药物依赖性抗体型、半抗原诱导型、免疫复合物型、自身抗体型、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相关型。

1.1药物依赖性抗体型DITP本型的特点是体内存在天然抗体，但在没有药物存在的情况下，抗体不能与血小板结合或其亲和力很低，不能发生免疫反应。仅仅在药物存在的情况下，此型抗体才能与血小板结合，从而引起网状内皮系统对血小板的迅速清除与破坏，引起血小板减少。此类药物的代表药物是奎宁，也包括非固醇类抗炎药，头孢曲松、哌拉西林、万古霉素、利福平、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑等抗菌药物，苯妥英和卡马西平等抗惊厥药。其中，万古霉素是临床上较常见的引起血小板减少症的药物。这类免疫反应通常是体内天然抗体结合血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa或Ib/IX受体上的特定位点，从而激活体内的免疫反应。但不同抗体结合的血小板膜糖蛋白位点不同，既可以与血小板膜糖蛋白上的单个亚基结合，也可以同时与两个亚基结合。此型天然抗体与血小板膜糖蛋白的亲和力低，但在药物存在的情况下，抗体与血小板膜糖蛋白亲和力明显增强，其机制不明。近期，ZHU等［7］提出一个假设，即药物与抗体的互补决定区（CDR）结合后引起了抗体的形变，从而使得抗体-药物-血小板膜糖蛋白紧密结合成三分子复合物。BOUGIE等［8］最近通过使用不同的单克隆抗体来模拟患者体内的天然抗体，然后证实了这个假设。由此种机制导致的血小板减少症通常迅速发生，随着药物的代谢与转化，血小板也迅速恢复正常。但某些情况下，由于此种抗体可同时结合骨髓巨核细胞，引起巨核细胞分化与成熟受到抑制，其血小板减少也会持续较长时间。

1.2半抗原诱导型DITP半抗原做为一种小分子物质，其本身并无免疫原性，当其与体内大分子物质如蛋白质、多糖类物质等结合后便具有免疫原性，可刺激机体产生针对血小板的特异性抗体。由于初次应答抗体的产生时间长，一般需要1周以上，故此型DITP在临床上表现为初次应用药物5～7 d后才出现血小板减少症。引起半抗原诱导型DITP型的药物包括大多数头孢类抗菌药物、青霉素及其衍生物等。头孢类抗菌药物及青霉素引起的DITP主要是体内产生的抗体通过结合GPⅡb/Ⅲa或GPIb/IX受体，尤其是血小板的GPIX亚单位，引起血小板计数减少［9］。头孢类抗菌药物的β-内酰胺环还可与红细胞的细胞膜结合，引起免疫性溶血性贫血。

1.3免疫复合物型DITP肝素和其他硫酸化多聚阴离子能够通过引起血小板因子4（PF4）表面的构象变化，并和肝素多聚阴离子聚集形成新的复合物，从而使PF4具有高度的免疫原性，诱导出针对PF4的抗体。多聚阴离子的大小及其硫酸化程度（每糖链的负电荷数）是影响该复合物形成的两个主要因素［10］。因此含有超过12个糖链且具有高度硫酸化的普通肝素尤其容易诱发这些变化，而低分子量肝素由于缺乏上述结构，其引起的DITP则相对少见。肝素通过修饰PF4，使其构型变化刺激机体合成针对PF4的IgG型抗体，进一步形成肝素/PF4/抗体的复合物。此复合物中IgG抗体的Fc片段可引起血小板聚集，促进血栓的形成，导致血小板大量消耗后引起血小板计数下降。这种免疫反应的特点是没有免疫记忆，这些抗体在肝素停药后的3～6个月内逐渐消失［11-12］。在接受普通肝素治疗的患者中，肝素诱导血小板减少症（HIT）的发生率为1%～3%，在接受低分子量肝素治疗的患者中发生率<0.1%。HIT通常发生在应用肝素治疗开始后5～10 d，血小板计数的下降幅度通常>40%。由于其主要病理生理特点是血小板活化和微血栓形成，因此出血并发症并不常见。

1.4自身抗体型DITP一些药物能够诱导机体产生自身抗体，以类似于免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的方式导致血小板破坏。引起自身抗体的药物有普鲁卡因酰胺和左旋多巴。最近几年被批准用于治疗恶性疾病的几种人源性单克隆抗体也被确定为可诱导形成自体抗体，包括伊法利珠单抗、阿达木单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗等［13］。此型DITP通常发生在应用药物治疗后3～5 d内，由于自身抗体在无药物存在的情况下仍能与血小板结合，因此此种药物引起的DITP即便停药，血小板计数仍可持续下降。此外，再次应用该药物后血小板减少症也有可能再次出现。将DITP误诊为ITP可出现严重后果。NEYLON等［14］报导245例初诊为ITP的患者，其中28例因药物疗效不佳行脾切除术，但术后再次出现血小板减少症，而停用相关药后血小板计数恢复正常。

1.5GPI相关型DITPGPⅡb/Ⅲa受体是血小板表面数目最多的受体，属于整合素家族的一员，由两个亚基组成，以非共价键结合。未活化的血小板表面即存在GPⅡb/Ⅲa受体，在生理情况下不能与纤维蛋白原结合，只有血小板激活后GPⅡb/Ⅲa发生形变才能与纤维蛋白原结合，并在血小板之间产生桥联，导致血小板聚集。血小板的聚集性与GPⅡb/Ⅲa受体的数量有关，因此血小板GPⅡb/Ⅲa受体数量可直接反映血小板的活化状态。GPI类药物可阻断各种原因所导致的血小板激活后引起的血小板与纤维蛋白原的交联，抑制了血小板聚集的最终通路，具有强大的抗血小板聚集作用，在心血管疾病中得到了广泛的应用。GPI类药物又分为单克隆拮抗剂阿昔单抗、非肽仿生物类拮抗剂替罗非班、合成肽类拮抗剂依替巴肽三类。GPI类药物均可引起DITP，但又各具特点。阿昔单抗是一种抗GPⅡb/Ⅲa的人/鼠嵌合体Fab片段，缺乏Fc段，可阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合，从而抑制血小板与纤维蛋白原的聚集。在病理情况下，体内天然存在IgG型/IgM型抗体，可识别阿昔单抗分子中存在的鼠源序列及其与GPⅡb/Ⅲa结合所必需的序列，形成抗体-阿昔单抗-GPⅡb/Ⅲa复合物，进一步被网状内皮系统识别，引起血小板破坏［15］。初次应用阿昔单抗引起的DITP发生率为1%～2%，而1个月内再次应用其发生率上升至10%～15%。多数患者数天内恢复，也可持续数周，甚至出现迟发性血小板减少症，即在阿昔单抗治疗后5～10 d后出现血小板计数减少。这是因为阿昔单抗在循环血小板上持续时间较长，可达两周。这是阿昔单抗与其它GPI在诱导血小板减少症上的不同之处。因此，对于应用阿昔单抗的患者，如住院期间曾出现DITP，由于血小板减少症可持续较长时间，出院后仍需密切观察血小板计数恢复情况。替罗非班和依替巴肽与阿昔单抗有所不同，属于配体模拟纤维蛋白原受体拮抗剂，即通过模拟精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列，然后与GPⅡb/Ⅲa上的特定位点结合，从而竞争性抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合，起到抗血小板聚集作用。在病理情况下，替罗非班和依替巴肽与GPⅡb/Ⅲa结合后，引起GPⅡb/Ⅲa构象发生改变，使其表达新的抗原决定簇，然后被体内天然抗体识别，引起血小板破坏。尽管替罗非班和依替巴肽引起血小板减少症具有相似的作用机制，但依替巴肽依赖性抗体在替罗非班存在的情况下并不与血小板结合，反之亦然［16-17］。替罗非班和依替巴肽引起的血小板减少症的临床表现类似，血小板计数下降急剧发生，停药后血小板计数迅速恢复，一般持续2～5 d。

2 替罗非班诱导血小板减少症的诊断与治疗

随着心血管疾病的发病率逐步升高，替罗非班做为临床上最常用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其引起的严重血小板减少症的报导也大量增加，替罗非班诱导血小板减少症的发生率为0.4%～4.0%。YI等［18］依据单中心替罗非班诱导DITP的病例模型提示，发生DITP的预测因素依次为年龄>65岁、低体质量指数、最初血小板计数<180×109/L、白细胞计数>12×109/L、糖尿病、心力衰竭和慢性肾病。替罗非班属于小分子非肽类酪氨酸衍生物，剂量依赖性的抑制GPⅡb/Ⅲa介导的血小板聚集，其亲和力较低，半衰期1.5～2 h，停药后4 h血小板功能恢复50%。由于上述药理特点，替罗非班所致DITP表现为用药后2～6 h血小板计数的开始下降，其血小板下降程度非常严重。但是由于替罗非班半衰期短，故血小板计数恢复快，一般在停用替罗非班2～5 d后恢复正常。由于血小板计数的下降与回升均非常迅速，因此其血小板下降程度与临床出血表现存在不一致，有些患者无明显出血事件，在偶然化验时发现血小板计数的减少。多数替罗非班所致DITP患者表现为皮肤黏膜出血、瘀斑、牙龈出血，偶有消化道出血，严重出血甚至致命性肺泡出血也有报导［19］。

2.1替罗非班诱导血小板减少症的诊断与鉴别诊断替罗非班诱导血小板减少症的诊断需要符合以下条件：①体内存在特异性抗体；②抗体与血小板结合须依赖于药物或其代谢产物；③血小板是抗体结合的目标；④至少两个不同的实验室检查都是同样的结果［20-21］。按上述实验诊断标准，ARNOLD等［20］采用流式细胞仪、免疫荧光、单克隆基础抗原捕获实验、血小板相关免疫球蛋白G检测等方法，对153例临床诊断DITP的患者进行上述实验室检测，结果发现仅47%符合实验室诊断标准。究其原因，有的抗体用当前的试剂还无法检测到，有些抗体与药物的代谢物结合，某些不溶于水的药物在体外难以分析，检测抗体的实验缺乏标准化等均可使实验结果的可靠性下降。由于目前缺乏有效可靠的实验室诊断标准，其临床特点在诊断中的价值显得尤其重要。替罗非班诱导血小板减少症的临床诊断包括：①应用替罗非班前血小板计数正常；②应用替罗非班后2～6 h内血小板计数迅速下降；③血小板计数下降幅度大；④伴或不伴有出血情况；⑤停用替罗非班后2～5 d血小板计数恢复正常。

在大多数临床情况下，由于在应用替罗非班同时也同时应用阿司匹林、硫酸氢氯吡咯雷、替格瑞洛、肝素等药物，因此需要与上述药物引起的血小板减少症相鉴别：①阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、替格瑞洛等诱导的血小板减少症多发生于初次用药2～3月后，发生率较低，血小板计数下降幅度小，最常见的临床表现是血栓性血小板减少性紫癜，通常无需停药［22］，容易鉴别。②HIT分为Ⅰ型与Ⅱ型。Ⅰ型多发生于应用肝素5 d内，其病因是非免疫性的，与肝素对骨髓造血干细胞的抑制有关［23］，血小板下降轻微，数天后可自行恢复；Ⅱ型表现为初次接触肝素5～10 d发生血小板计数减少，由含有PF4及其抗体和肝素三者形成的免疫复合物引起的自身免疫性血栓性疾病，可激活血小板引起广泛的动静脉血栓形成及血小板计数减少［24-25］。肝素与替罗非班诱导的DITP临床表现上有明显不同，比较容易鉴别。

2.2替罗非班诱导血小板减少症的治疗由于应用替罗非班的临床情况均属于心血管危重症。因此，建议在开始使用该药物后2～6 h内检测血小板计数，然后每日检测血小板计数，可以及时发现大多数血小板减少症。当患者发生替罗非班诱导血小板减少症时，需进行及时治疗。①停药。当考虑为替罗非班诱导DITP时立即停药是非常重要的措施。因为替罗非班为小分子物质，半衰期较短，停药后会被迅速清除，其诱导的免疫反应会很快终止，停药2～4 h后血小板功能即可恢复至基础值的89%，出血时间恢复正常［26］。②应用免疫球蛋白。CLOFENT-SANCHEZ等［27］报导1例应用替罗非班后血小板计数开始下降，静脉应用甲强龙后改用强的松0.5 mg/（kg‧d）口服，1月后血小板计数仍为20～30×109/L，后停用口服甲强龙改用静脉免疫球蛋白G，5 d后血小板计数恢复正常。血小板计数下降早期应用免疫球蛋白也有类似效果［28］。静推免疫球蛋白治疗血小板减少症的可能机理为：免疫球蛋白G可竞争性占据抗体的FCγ受体，使免疫细胞无法发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，故患者的血小板计数恢复［29］，因此免疫球蛋白G静推对于各种原因的血小板减少症都是有效的［30-31］。③输注血小板和应用促血小板生成素。鉴于输注血小板和应用促血小板生成素可能出现支架内血栓及急性心肌梗死、脑梗死［32］，因此输注血小板需要严格掌握适应症，仅在血小板计数低于10×109/L或合并严重出血情况时输注血小板［33］。④避免再次使用替罗非班。如果已经发生过替罗非班诱导的DITP，再次使用替罗非班会再次出现严重的血小板减少症，因此原则上禁忌再次使用替罗非班。血液透析、血浆置换对于替罗非班应该是有益于清除的［34］，也可尝试应用。由于尚没有明确的临床证据表明激素的作用［35］，因此不建议应用激素治疗。

综上所述，DITP的发病机制主要是通过体内抗体与血小板结合，形成免疫复合物，激活血小板，引起血小板的大量消耗或者该复合物被体内的网状内皮系统清除，引起血小板计数下降。但目前每种药物引起的DITP的具体发病机制尚不十分明确，仍待进一步阐明。而随着替罗非班引起的严重DITP病例的增多，其引起的DITP血小板计数急剧减少，起病隐匿，病情凶险，诊治不当可引起严重后果，应进一步明确替罗非班诱导DITP的发病机制，从而减少DITP的误诊误治。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.025

R558

A

1002-266X（2022）33-0102-05

崔红根（E-mail：461360449@qq.com）

（2022-02-21）