从不同观察指标综述中药治疗失眠症的基础研究进展

袁育红

江苏省南通大学附属海门医院 江苏海门 226100

随着现代生活节奏的加快，工作、学习的压力不断增加，发生失眠症的人群大量增多[1]，因此失眠症的治疗面临巨大的挑战，失眠症主要是患者对睡眠时间和（或）睡眠质量不满意，且影响日间功能[2]。治疗失眠症的方法很多，有非药物治疗和药物治疗，非药物治疗包括认知行为疗法[3]、运动疗法[4]等，通过改善患者不良的身心状态，从而提高睡眠质量。西医的治疗主要包括苯二氮卓类受体激动剂、褪黑色素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药等。中医治疗有中药汤剂、针刺、推拿等方法，均有较好的疗效，近年来运用中医药治疗失眠症的研究较多，在临床量表评分、动物实验神经行为效应及中枢神经递质、内源性催眠物质等方面均获得较多的进展，本文就运用祖国医学的中医药治疗失眠症就此总结归纳如下。

失眠症心理量表评分情况及中医治疗作用

1 失眠症心理量表评分情况

失眠症主要是以睡眠障碍为主症，现代医学模式已经转变为“生物—心理—社会模式”，失眠症势必会影响生物、心理和社会文化等的变化，尤其要重视，目前抑郁和焦虑的发病率大幅度上升，相当多的患者以“失眠”为主诉来就诊，多伴有焦虑抑郁症状，影响失眠症的治疗效果。周守贵[5]等对肝郁化火型焦虑性失眠临床观察以SPIEGFL量表评分、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，表明失眠与焦虑常常相互影响，焦虑症状越重，发生失眠的症状就越严重，失眠与焦虑呈正相关。孟宪慧等[6]研究中发现，广泛性焦虑症共病失眠者多。陈铁光[7]等在失眠与焦虑抑郁的相关性研究中发现，失眠与抑郁共病的患者中，其两者的相关度为49.6%，失眠患者中存在焦虑症状的比例为56.2%，强调以失眠为主诉的患者中，应同时重视其焦虑抑郁症状，以便诊断和及时治疗。

2 中医药对失眠症的焦虑抑郁因素有改善作用

中医药在治疗失眠症取得较好疗效的同时，也能够改善其焦虑抑郁的症状。陈贵友[8]等运用中药治疗非器质性失眠症的临床研究中发现，观察组采用中药（法半夏、夏枯草、百合、苏叶、生龙骨、生牡蛎、夜交藤、合欢皮、柴胡、茯苓、酸枣仁、炙远志、炙甘草）与对照组口服艾司唑仑比较，治疗4周后观察失眠患者的匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）、抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS），均有明显降低，中药观察组总有效率为95.0%，对照组为75%，P＜0.05，观察组总有效率明显优于对照组。李贞[9]运用黄连阿胶汤治疗阴虚火旺型失眠伴中轻度焦虑25例临床观察中发现，观察组运用黄连阿胶汤加减，对照组口服艾司唑仑，两组均能明显改善患者的睡眠状况和焦虑情况，随访两组的临床总有效率和SAS评分发现，观察组效果更持久，远期疗效好。刘卫花[10]等观察乌灵胶囊对轻度抑郁伴焦虑患者的临床疗效，与口服米氮平片比较，结果发现治疗组总有效率为91.8%，高于对照组的81.08%，P＜0.05；治疗4、8周后，SDS、SAS、PSQI评分均降低（P＜0.05）。徐陈[11]等运用加味酸枣仁汤治疗阴虚火旺型焦虑型失眠障碍的研究中发现，中医治疗组运用加味酸枣仁汤，西医治疗组运用劳拉西泮，治疗4周后，观察两组的汉密尔顿焦虑量表评分和匹兹堡睡眠质量评分，中医治疗组均优于西医治疗组（P＜0.05）；中医治疗组总有效率为96.67%，西医治疗组总有效率为66.67%；中医治疗组总满意度为93.33%，西医治疗组为66.67%。

中医药对失眠症神经行为学的影响

由于生活和工作中各种压力或不愉快的事件，引发个体发生抑郁、焦虑、紧张等应激反应的时候，常会表现为失眠，易引起个体紧张兴奋，又易引起个体疲劳乏力，又常互为因果。因此，成功的失眠动物模型显示宏观神经行为学的异常。金翔[12]等研究发现，中药柴胡加龙骨牡蛎汤可通过抑制失眠大鼠氧化应反应，减弱脑神经活跃度，提高睡眠质量与记忆力，抑制MEK/ERK磷酸化激活的活化，从而改善模型大鼠的睡眠质量。郑竹宏[13]运用HPLLC-ECD法检测到大鼠脑部单胺类神经递质，结果发现百合地黄汤可以降低大鼠皮层中DA含量，升高大鼠皮层，脑干和海马组织中的5-HT的含量，由此可见通过调节大鼠脑部单胺类神经递质的水平发挥作用。武锦春[14]使用动物模型的研究发现，酸枣仁中的主要物质斯皮诺素、阿魏酸等物质可以作用于NE能系统和5-HT能系统，从而发挥镇静安眠的作用。马向峰[15]等用中药丹栀逍遥散治疗焦虑模型大鼠的研究发现，通过神经影像学、神经递质的改变，发现可以缓解大鼠的焦虑样行为。刘海云等[16]发现失眠模型的大鼠运用菟丝子提取物能显著提高血清中5-HT含量，降低血清DA含量，从而明显改善大鼠的学习能力。欧喜燕[17]等发现单用合欢花、酸枣仁提取物，配合应用能改善抑郁性失眠动物的空间探索及其自主活动能力的提高，显著改善失眠动物抑郁性失眠的症状。龙清华[18]等运用三草安神方和西药组对抑郁症失眠模型大鼠的定位航行实验和空间探索实验中发现，大鼠找到平台所耗时间和游泳总路程都有减少（P＜0.01，P＜0.05）；大鼠穿越平台次数和目标象限时间均增加（P＜0.01，P＜0.05）；大鼠下丘脑和海马中5-HT1AR MRNA表达都有所升高（P＜0.01，P＜0.05），可见三草安神方有助于提高抑郁症失眠大鼠学习记忆力和睡眠状态。尹超[19]等研究发现，中药生慧汤通过降低海马中炎症因子IL-6，TNF-a，mRNA表达来改善小鼠学习记忆能力。

可以看出，宏观神经行为学异常应是失眠动物模型的成功标志，而中医药研究缺少这方面的研究，这是今后需要注重的研究方向，才能更有力的解释人类失眠的机制。

中药对失眠症中枢神经递质的影响

有研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的过度兴奋，引起神经递质失衡而发生失眠[20]。睡眠发生的机制主要有觉醒和睡眠两大周期性变化构成，睡眠发生系统主导地位的是下丘脑腹外侧视前区（VLPO），还与下丘脑内侧视前核（MPN）相关，其次丘脑、基底神经节、边缘系统部分结构和大脑皮质在睡眠系统的诱发和维持方面也有发挥一定的作用。现代研究较多的主要是调节中枢神经系统的单胺氧类神经递质和氨基酸类神经递质，调节活性细胞因子，从而调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能的表达和调节褪黑色素分泌等几个方面发挥作用。

1 中药对失眠症中枢单胺类神经递质的影响

单胺类神经递质主要含有肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等。现代研究发现5-HT、NE、DA是调节“觉醒—睡眠”周期的重要成分，DA和NE参与维持觉醒状态，5-HT能延长非快动眼睡眠时间，与抑制觉醒有关，NE具有一定的拮抗5-HT维持睡眠状态的作用[21]。陈佳帅等[22]实验研究表明，当动物脑内5-HT能神经元被破坏，5-HT的合成受阻，则会出现失眠。陈立文[23]的研究中认为，柴胡加龙骨牡蛎汤能够增加脑内5-HT及DA的合成与释放，有效地调节失眠患者中枢神经递质，从而促进患者正常睡眠节律的恢复。李素英[24]等的加味酸枣仁汤对焦虑性失眠患者焦虑状态及血清5-HT、DA的影响中发现患者血清中5-HT、DA水平均升高，且研究组显著高于对照组（P＜0.05），表明刺激脑内5-HT释放，提高5-HT的浓度，能促进睡眠。张利平[25]使用安宁汤对老年失眠患者的研究者发现，患者血浆中5-HT的含量治疗后较治疗前明显升高，患者的睡眠障碍也明显改善。因此，推测中药安宁汤治疗失眠可能与提高患者血浆中的5-HT含量有关。张忠阳等[26]的研究中发现使用加味黄连阿胶汤的观察组和口服劳拉西泮的对照组，两组治疗后5-HT水平较治疗前升高，DA水平较治疗前降低，而且观察组治疗后5-HT水平高于对照组，DA水平低于对照组（P＜0.05）。由此可见，黄连阿胶汤通过提高5-HT水平，降低DA水平，从而达到改善睡眠的效果。马泽彬[27]等运用睡眠方颗粒剂对对氯苯丙氨酸致失眠大鼠单胺类神经递质的影响研究发现，使用中药睡眠方组大鼠脑组织5-HT，5-HIAA的含量升高（P＜0.05），DA、NA含量降低（P＜0.05），从而改善睡眠状态。赵扬[28]等运用养心定悸胶囊治疗失眠的研究发现，观察组（养心定悸胶囊）与对照组（艾司唑仑片），连续治疗12周后，观察两组的血清5羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），观察组血清5-HT、BDNF、GDNF水平均高于对照组；血清DA水平低于对照（P＜0.05），由此可见，养心定悸胶囊通过调节神经递质水平，提高睡眠质量，改善焦虑、抑郁情绪。

2 中药对失眠症中枢神经氨基酸类神经递质为主的影响

氨基酸类神经递质主要含有血清谷氨酸（Glu）、天 冬 氨 酸（ASP）、甘 氨 酸（Gly）、γ-氨 基 丁 酸（GABA）。现代研究表明谷氨酸（Glu）是中枢神经系统中主要的兴奋性递质，γ-氨基丁酸（GABA）是重要的抑制性递质，Glu/GABA稳态发挥对中枢兴奋性神经元的抑制作用，从而产生镇静催眠的作用[29]。王秀峰等[30]动物实验失眠大鼠，给予交泰丸以及GABA受体（GBBAA.GABAB）激动剂或抑制剂单独和联合给药14d，结果发现交泰丸能够显著降低失眠大鼠血浆中Glu的含量（P＜0.05），下调失眠大鼠下丘脑中的γ-氨基丁酸转运体3（GAT3），GAT1，γ-氨基丁酸转运体（GABA-T）的蛋白表达水平（P＜0.05），同时交泰丸能够上调失眠大鼠下丘脑GABA、GABAB及谷氨酸脱羧酶（GAD）蛋白表达水平（P＜0.05）。发现交泰丸有类似GABA受体激动剂的效应，表明中药交泰丸可以通过抑制促觉醒相关的物质（Glu、GAT3、GAT1、GABA-T），增加促睡眠相关物质（GABAA、GABAB、GAD）改善失眠状态，促进睡眠，说明交泰丸改善失眠的机制可能与调节GABA信号通路有关。王琪[31]等运用化痰祛瘀汤对失眠大鼠的实验研究发现，中药化痰祛瘀汤组疗效优于西药艾司唑仑组，推测可能与改善下丘脑5-HT和5-HIAA水平（P＜0.05），上调GABA蛋白的表达（P＜0.05）有关。赵琳儒[32]等运用柴苓宁神颗粒对失眠大鼠模型的研究发现，与空白组比较，海马中5-HT、GABA含量显著降低，Glu含量显著升高，在给与柴苓宁神颗粒低剂量组外，其他各组中5-HT、GABA和Glu的含量均降低，进一步证明了神经递质在失眠中的重要作用。谭丽博等[33]研究藏香在失眠治疗中的作用，运用Wester Blot技术探讨“神宁藏香”对失眠大鼠GABA的合成代谢-传导-转运系统的神经生物学机制。实验结果显示“神宁藏香”能够有效延长失眠大鼠持续睡眠的时间，还可以改善失眠产生的抑郁、焦虑等不良情绪，增加其对空间探索的兴趣，发现其作用的靶点主要是促进GABA合成蛋白GAD-65的表达和降低转运蛋白NKCCC的表达，同时还发现可以减少GABA降解的GABA-T，增加其重摄取蛋白GAT-1表达的趋势。

由此可见，在调节神经递质方面，中药研究方法较多，在神经递质上以5-HT、DA、Glu、GABA等研究较多，而对乙酰胆碱能神经元（ACH）、组胺能神经元（TMN）、orexin能神经元的研究较少；在神经元结构基础方面，较多研究主要在脑干网状结构、背缝核、中脑的居多，其他结构的研究则较少。

中医药对失眠症内源性催眠物质的影响

目前睡眠稳态的调节机制与内源性睡眠相关物质及睡眠稳态的局部调节密切相关。内源性睡眠相关物质至少有22种，较为公认的主要有腺苷、褪黑色素、前列腺素D2、一氧化氮 、肿瘤坏死因子、生长激素释放激素等。Zielinski MR[34]等研究发现，腺苷是中枢神经系统内重要的神经调质，腺苷抑制下丘脑结节乳头体核组胺能神经元的神经递质，延长大鼠非快速眼球运动睡眠（NREM），在腹外侧视前区，腺苷刺激γ-氨基丁酸神经元，促进大鼠睡眠。李璟怡[35]等研究发现，中药松郁安神方能够提高失眠大鼠 海马组织中5羟色胺1A受体（5-HT1AR）、环磷酸腺苷（cAMP）及蛋白激酶A（PKA）的含量，从而发挥助眠的效果。Lu Y等[36]研究表明，失眠的发病与多种细胞因子/生长因子有关，如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白介素6（IL-6）等有关。张美娅[37]等研究中发现，运用生慧汤（熟地黄、山茱萸、远志、酸枣仁、柏子仁等）对模型小鼠的研究结果表明，炎症因子白细胞介素（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-a）与生物钟基因Bmall具有负相关关系，生慧汤可能通过上调Bmall基因的表达，改善昼夜节律紊乱，降低炎症因子IL-6、TNF-a含量，从而证明其改善学习记忆和睡眠障碍的机制。Wang X等[38]运用中药经典名方——柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠模型大鼠的实验研究表明，中药能通过增强海马脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而立即激发抗抑郁的活性而改善失眠症。曾雪爱等[39]研究发现，运用低、中、高剂量的松郁安神方治疗后，均可以提高前列腺D2（PGD2）的含量（P＜0.05），表明中药松郁安神方可以调节失眠大鼠下丘脑PGD2的含量，有明显镇静催眠的作用。史佳宁等[40]研究发现，使用中药益神宁心方治疗心脾两虚型原发性失眠症，观察患者唾液褪黑素色素（MT）、皮质醇水平的影响，结果发现使用益神宁心方患者24：00的MT浓度明显提高，患者唾液MT浓度谷值前移至20：00，效果优于对照组（P＜0.05），提示治疗心脾两虚型原发性失眠症的作用机制可能与恢复MT分泌的昼夜节律有关。

由此可见，中药治疗失眠症的研究中，对内源性催眠物质腺苷、褪黑色素、前列腺素D2等的研究较多，其他因子相对较少。

综上所述，中药治疗失眠症的方法比较多，均有临床疗效，同时有临床量表评分、动物实验神经行为效应及神经递质、睡眠因子等多方面的依据，但尚存在较多的不足，运用中药研究宏观神经行为学方面的研究较少，缺少更有力的解释失眠的机制。现代研究失眠症注重脑干网状结构、背缝核、中脑神经元居多，其他结构，如基底前脑、蓝斑核、边缘系统等神经元的研究则较少。失眠症内源性催眠物质方面的研究方面，关于腺苷、褪黑色素、前列腺素D2、肿瘤坏死因子等研究较多，而对其他内源性催眠物质少。对内源性催眠物质、神经递质等转导机制研究则少，而且未能深入地研究，这些均是我们在今后的临床中需要进一步注重研究的方向，进一步发掘祖国医学在治疗失眠症时的作用机制，为更好的解释我们人类失眠症机制提供有力证据。