血管异常在多囊卵巢综合征中的研究进展

陈彤，刘新敏

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.中国中医科学院，北京 100007)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种临床常见的生殖内分泌疾病，全球育龄期妇女的发病率约为8%～13%[1-2]。PCOS主要表现为月经稀发或闭经、高雄激素血症、卵巢多囊样改变，并伴有肥胖、胰岛素抵抗(IR)等糖脂代谢紊乱[3]。PCOS早期影响为不孕症、不良妊娠结局等，远期则会导致子宫内膜癌、2型糖尿病和心血管疾病的发生率逐渐增加，这些均会严重危害患者的身心健康。

研究表明，血管异常不仅涉及到PCOS发生发展的多个病理环节，还是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等疾病的早期征兆[4]。因此，阐明PCOS发生血管异常的机制，对PCOS的防治具有积极的意义。本文对PCOS中血管异常的研究进展予以综述，以期对PCOS的临床治疗及科研提供理论支撑。

一、血管内皮概述

血管内皮是位于动脉、静脉及毛细血管最内层的单层细胞，参与各种激素、蛋白质、脂质等大分子物质、血细胞、血小板的外渗和免疫炎症反应等[5]。在生理条件下，内皮细胞还能通过产生一氧化氮(NO)、前列环素、内皮素1(ET-1)、血栓素A2来调节血管舒张压与收缩压之间的平衡，维持血管形态[6]。除此之外，血管内皮还参与血管的生成。血管生成是一个复杂的连续过程，包括血管扩张、基底膜降解、内皮迁移、趋化、血管通透性增加、内皮增殖和血管形成[7]。在此过程中，需要血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等多种血管生成因子的协调作用。血管内皮是血液和组织之间的屏障，能够维护人体内环境的稳态。

二、血管异常与PCOS

1.血管异常与排卵障碍：排卵障碍临床表现为月经稀发或闭经，是PCOS合并不孕症的主要原因。若PCOS患者长期存在排卵失常，则雌激素持续作用于子宫内膜，会导致子宫内膜癌的发病率显著上升，而且会降低体外受精-胚胎移植的妊娠率[8]。排卵障碍与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调、遗传等因素有关，但其发生机制仍未完全阐明。卵巢血管生成对于卵泡排出、黄体形成及孕酮的分泌是至关重要的。原始卵泡和初级卵泡都没有自己的血管供应，而是依赖于周围基质中的血管提供氧气与能量[9]。随着卵泡的逐渐发育，卵泡膜层的血管内皮细胞呈增殖状态，形成丰富的毛细血管网，为卵泡提供营养物质、运输代谢产物，同时也可以将内分泌系统分泌的雌激素、卵泡刺激素等激素及调节因子等物质运输到卵泡，促进卵泡的发育、优势卵泡的选择及排卵。此外，黄体中血管内皮细胞占到总细胞的50%以上，是人体中血管化程度最高的组织之一。Trau等[10]在腹腔镜下绝育手术前给患者注射人绒毛膜促性腺激素，并在排卵前后收集其卵泡，结果观察到在排卵前的卵泡中微血管内皮细胞存在增殖、迁移的现象。这说明排卵及黄体形成的过程依赖于卵巢血管的生成及血运的建立。大量研究证实PCOS存在卵巢血管生成及血运建立的异常，这是PCOS排卵异常的重要原因。首先，PCOS患者的血液中与血管生成相关的因子表达异常。VEGF可以介导内皮细胞的迁移和增殖，是血管生成的始动因素。Henríquez等[11]评估了PCOS患者卵泡液中与血管生成有关的雌激素代谢物，发现发挥促血管生成作用的雌激素代谢物和VEGF显著下降，形成抗血管生成的内环境，从而导致PCOS患者卵泡的血管分布降低；而使用外源性促性腺激素会增加PCOS患者卵泡液中促血管生成的雌激素代谢物和VEGF的产生。可见，VEGF介导的血管生成对于促进卵泡发育起到重要作用。PDGF不仅参与血管生成，还是卵巢中卵泡发育和类固醇激素产生所必需的因子[12]。Di Pietro等[13]发现采用脱氢表雄酮诱导的PCOS大鼠模型中血清PDGF表达降低。此外，Cao等[14]比较了PCOS患者与正常女性卵巢颗粒细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)mRNA的表达情况，发现PCOS患者中其表达降低。近期研究发现PPARγ是促进内皮细胞增殖及血管生成的关键因子[15]。其次，PCOS患者存在卵巢血流灌注不足。临床证据表明，PCOS患者卵巢动脉的血管阻力在整个月经周期中一直很大[16]，卵泡期微动脉血流阻力高[17]、子宫动脉搏动指数(PI)升高[18]，这些均导致卵巢血流灌注不足，影响排卵。因此，PCOS存在的卵巢血管生成异常及血运不良会影响卵泡发育，导致排卵障碍。

2.血管异常与高雄激素血症：高雄激素血症是PCOS的重要表型之一，生化检查多提示游离睾酮增加，临床多表现为痤疮、多毛、脱发，严重危害PCOS患者的身心健康。高雄激素血症可以降低颗粒细胞对FSH的敏感性，导致卵泡发育停滞，受孕率降低。正常情况下，生理剂量的雄激素对血管内皮具有保护作用。Cai等[19]发现，生理剂量的雄激素与雄激素受体(AR)相互作用能够上调人脐静脉内皮细胞系中细胞周期蛋白表达，修复血管内皮损伤、维持血管内皮稳态，而雄激素水平过高与血管内皮功能障碍相关。NO是一种舒张因子，在乙酰胆碱作用下释放到血管内皮，维持正常血管张力和血压，NO释放受损是血管功能障碍的重要指标。血管内皮中存在AR，雄激素对内皮的作用通常由NO介导，高水平的雄激素和AR结合能够引起NO释放减少和血管舒张作用受损，导致血管内皮功能障碍[4]。ET-1是具有调节血管收缩功能的血管活性多肽，过度升高会诱导血管内皮损伤。Usselman等[20]发现相比于非高雄的PCOS患者，以高雄为主要临床表现的PCOS患者的ET-1水平更高，血管内皮损伤的程度更严重。体内和体外实验均表明，超生理剂量的睾酮能够促进线粒体活性氧(ROS)生成和炎症小体NLRP3激活，增加血管收缩反应并减少内皮依赖性血管舒张，诱导血管功能障碍[21]。Mishra等[22]发现，被注射了双氢睾酮丸剂的PCOS大鼠模型中血管内皮衍生的超极化因子(EDHF)介导的乙酰胆碱释放减少，这提示PCOS大鼠的血管舒张功能受损。可见，雄激素过高能够导致血管收缩舒张功能异常，引发血管内皮功能障碍。Wenner等[23]发现，PCOS患者皮下注射促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂降低雄激素水平后，能够消除内皮素-A受体的血管收缩作用，并增强内皮素-B受体的血管舒张作用，改善血管内皮功能障碍。

3.血管异常与IR：PCOS合并代谢异常是其重要表型之一，其中IR是连接PCOS生殖内分泌紊乱和代谢异常的枢纽。研究表明，约50%～70%的PCOS患者合并IR[24]。IR不仅影响卵泡的糖酵解、抑制卵泡发育，还通过触发垂体的胰岛素受体释放黄体生成素、抑制性激素结合球蛋白的合成来增加雄激素的水平，是连接PCOS生殖和代谢异常的重要病理枢纽。IR与血管内皮障碍互为因果。正常情况下，胰岛素可以作用于血管内皮细胞的胰岛素受体，即能够激活胰岛素受体底物1(IRS1)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路促进NO的产生，诱导血管扩张；也可以通过激活纤维肉瘤蛋白(Raf)/丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号通路传导诱导血管收缩，在维持张力中发挥重要的作用[25]。研究表明，在IR状态下，PI3K/Akt信号通路被选择性地减弱，Raf/MAPK信号通路则被优先激活[26-27]。这使得胰岛素增加NO释放的作用受限，但由于ET-1的释放仍不断增加，导致血管的舒张、收缩之间的平衡被打破，加重血管内皮功能障碍。随着血管内皮功能障碍发生，血管内皮中的胰岛素受体减少，这会加重IR的发生，造成恶性循环。

4.血管异常与炎症：相比于健康人，PCOS患者体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎性介质升高，呈一种慢性炎症状态[28]。炎症反应可以诱导颗粒细胞的凋亡，使得优势卵泡难以形成。此外，炎症反应还可以诱导胰岛β细胞凋亡导致IR，间接性地促进雄激素升高，炎症反应贯穿PCOS的多个病理环节。在正常生理条件下，炎症反应能够促进血管生成，维护血管内皮功能，血管内皮的机械屏障作用可以维持血管基底膜静息时胶原及糖蛋白的稳定，防止炎症细胞浸润；而在慢性炎症的状态下，内皮细胞是炎症反应的靶点，过度的炎症反应会降低NO的生物利用度，增加粘附分子、趋化因子和细胞因子以及ROS的表达，导致血管内皮细胞发生空泡化、肿胀、细胞质碎裂、通透性增加、内皮屏障逐渐消除等一系列病理变化，从而发生血管内皮功能障碍[7]。

5.血管异常与肥胖：研究表明，约38%～88%的PCOS患者合并超重或肥胖[29]。脂肪组织的过度堆积导致脂肪分解活跃，大量的脂肪酸进入血液，影响胰岛素介导的葡萄糖吸收，促进IR的发生。另外，脂肪组织堆积还可以募集促炎免疫细胞，诱导炎症反应。肥胖引发的IR和炎症反应不仅促进PCOS的进展，还能间接导致血管内皮功能障碍。在一项研究人离体脂肪组织血管生成能力的实验中，内脏脂肪组织的血管生成能力随着体重的增加而降低，脂肪组织中的毛细血管密度也降低[30]。脂肪组织的健康生长是间充质干细胞逐渐分化为成熟脂肪细胞的过程，这期间会伴随适当的血管生成以及轻微的炎症刺激。但在肥胖的情况下，脂肪细胞承受更多营养负荷会发生肥大，扩张速度快于血管生成，造成血管生成不足[31]。Togliatto等[32]提取了肥胖患者及非肥胖患者脂肪组织中的间充质干细胞，对比后发现肥胖患者的细胞外囊泡分泌的VEGF、基因金属蛋白酶-2 和微小RNA-126减少，血管生成不足。Yang等[33]发现，肥胖PCOS小鼠模型卵巢中微血管计数明显减少，卵泡发育迟滞。

6.血管异常与肠道菌群失调：肠道中大约包括1014种常驻微生物，是人体最重要的微生物群[34]。肠道菌群主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门，其中厚壁菌门与拟杆菌门占比约为90%。动物实验及临床研究均表明PCOS存在肠道菌群失调，主要表现为拟杆菌门及厚壁菌门比例失调[35-36]。肠道菌群失调与血管内皮功能障碍相关。PCOS患者肠道中紧密连接肠上皮细胞的连蛋白含量降低，肠道屏障功能减弱[37]。与厚壁菌门等革兰阳性菌相比，拟杆菌门等革兰阴性菌可以产生更多的脂多糖(LPS)，当肠道屏障功能减弱时，LPS更容易通过肠道粘膜屏障进入体循环，激活内皮toll样受体4(TLR4)，启动烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶/活性氧(ROS)/一氧化氮合酶(eNOS)通路，导致血管内皮功能障碍[38]。另外，Torres等[39]发现，PCOS患者的肠道中厌氧菌、气味杆菌、罗斯氏菌属和瘤胃球菌属等能够产生短链脂肪酸(SCFAs)的菌群减少。SCFAs是维持全身能量稳态的重要信号分子，SCFAs生成减少能够下调PPARγ[40]，诱导血管内皮功能障碍，血管生成减少。

三、结论

综上，PCOS患者血管异常主要包括血管内皮功能障碍及血管生成异常两方面。血管异常与PCOS排卵障碍、高雄激素血症、IR、炎症状态、肥胖、肠道菌群失调等病理环节密切相关。因此，对于PCOS的治疗应兼顾血管异常，这对于延缓PCOS发展及相关并发症的预防具有积极意义。有观点认为二甲双胍、叶酸、针灸等治疗药物及方法能够改善PCOS血管异常，但此方面的研究较少，仍值得进一步探究。