肾-脑-肠-骨轴及其在骨伤科疾病防治中的应用

韦雨柔，詹芝玮，魏腾飞，田佳庆，何宪顺，乌日莎娜，吴忠书，林天烨，魏秋实

(1.广州中医药大学第三临床医学院，广东 广州 510378；2.广东省中医骨伤研究院，广东 广州 510378)

《黄帝内经》有“肾主骨，生髓”“肾生髓，通于脑”的记载，说明肾、脑、骨的关系密切。肠道微生物群是人体内最复杂和种群数量最多的共生微生物生态系统[1-2]。肠道微生物群可通过免疫调节和炎症反应影响骨代谢[3-4]，也因此被认为是骨质疏松症重要的潜在的药物干预靶标[5]。中医五行学说认为肺属金、肾属水，金生水，故肾为肺之子。经络学说认为，肺与大肠相表里，心与小肠相表里。心主神，心、脑同属广义的神经系统。故肠与肾、脑、骨也有密切关系。肾、脑、肠、骨之间联系紧密，四者之间存在关系轴。为进一步了解肾-脑-肠-骨轴，为临床防治骨伤科疾病提供新的思路与理论依据，我们从肾骨相关、肾脑相关、脑骨相关、肾肠相关、脑肠相关、肠骨相关几个方面对肾-脑-肠-骨轴进行了详细阐述，并对其在骨质疏松症(osteoporosis,OP)、膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)、股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)等骨伤科疾病防治中的应用进行了探讨。

1 肾-脑-肠-骨轴

1.1 肾骨相关无论是中医学还是西医学，均认为肾与骨骼的生长发育有直接关系[6-9]。《素问·六节藏象论》曰：“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也……其充在骨。”《灵枢·海论》曰：“骨者,髓之府。”《素问·解精微论》曰：“髓者,骨之充也。”这都说明了肾、肾精对骨骼的重要作用。《素问·上古天真论》曰：“男子八岁，肾气实，发长齿更……七八天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，八八则齿发去……女子七岁，肾气盛，齿更发长……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”这说明了骨的生长、发育都与肾密切相关。《灵枢·经脉》曰：“足少阴之气绝,则骨枯……骨不濡则肉不能著也,骨肉不相亲,则肉软却……发无泽者骨先死。”肾虚骨枯髓减从病理上也证实了肾精充足，则骨髓得其濡养。此外，骨髓间充质干细胞的增殖、分化与中医学中的肾精促进生命体的生长发育有相似之处[10]。应用补肾类中药可以促进干细胞成骨分化[11]，补肾药物还可以促进去卵巢小鼠的骨形成[12]。

现代医学研究发现，肾脏可通过调节钙磷代谢及其分泌的1-α羟化酶活性，影响下丘脑-垂体-靶腺轴的各种调节因子[13]。肾脏分泌的促红细胞生成素、活性维生素D3、骨形成蛋白7、Klotho蛋白等亦能够直接或间接地影响骨形成与骨吸收的动态平衡，调节骨代谢[14]。当肾脏出现疾病时，机体控制相应矿物质的能力发生改变，随之出现骨量减少、骨脆性增加而导致骨质疏松、骨折等[15-16]。

1.2 肾脑相关肾脑相关包括中医学中的“肾生髓，通于脑”理论以及西医学中的脑与骨代谢相关两方面。肾所生之髓包括骨髓、脊髓、脑髓。骨髓藏于骨腔之中；脊髓处于椎管之内；脊髓上通于脑，聚为脑髓。《素问·五脏生成》曰:“诸髓者，皆属于脑。”《灵枢·海论》曰：“脑为髓之海。”肾精充足、髓海充盈，则脑得其养，头脑清明、耳目聪明、记忆尤佳。《本草纲目》曰：“脑为元神之府。”《石室秘录》曰：“脑为髓海,原通于肾……肾之化精,必得脑中之气相化”“肾气上通于脑,而脑气下达于肾。”肾气生髓进而生脑，而脑通过主元神调节肾的生理活动[17]。经络方面，肾和脑也密切相关。《灵枢·经脉》曰：“膀胱足太阳之脉……其直者,从巅入络脑,还出别下项,循肩髆内,挟脊抵腰中,入循膂,络肾属膀胱。”由此可见脑与肾通过督脉与脊髓紧密相连。此外，现代医学研究也发现胚胎干细胞与肾精在分布和功能方面十分相似[18]，所以“肾-脑”与“胚胎干细胞-神经细胞”存在某种平行关系。张景欣等[19]的研究也证实补肾类中药杜仲可以促进骨髓间充质干细胞向神经元样细胞分化。

1.3 脑骨相关肾与脑密切相关，肾虚时其主骨能力下降，那脑功能异常对骨是否有影响呢？神经肽是肾-脑-骨轴的重要递质[20]。阿尔茨海默病、脑瘫、创伤性脑损伤、重度抑郁等患者的骨密度会降低，而骨质疏松症、颅骨发育不良、创伤、遗传性多发性骨赘患者的脑功能也会受影响[21-22]。补肾药物对骨、脑疾病均有着重要作用[12,23]。

1.4 肾肠相关五行学说中，肺属金、肾属水，金生水，故肺为肾之母、肾为肺之子，二者无论生理、病理都互相影响。经络学说中，手太阴肺经与手阳明大肠经相表里。肾为气之根、肺为气之主，肾气亏虚、肾不纳气则肺气虚而呼吸表浅，当肺气虚时，津液难以下布至大肠，引起大肠传导糟粕功能的失调。故肾、肺、肠密切相关。

中医学中脾胃对应的是整个消化系统。马祥雪等[24]也发现肠道微生物群与脾的功能密切相关，且前者可能是后者重要的生物学基础。当肠道微生物群异常时，可出现脾虚证的病理表现[25]。于海洋等[26]认为肠的生理功能与脾的功能密切相关，并由此影响骨代谢。肾为先天之本、脾为后天之本，脾肾精气互生，肠与脾关系密切，与肾也具有密切关系。

Meijers等[27]发现慢性肾脏疾病在发展过程中会出现一系列肠道变化，因此提出了“肠-肾轴”概念。Ramos等[28]发现，调整肠道益生菌后，肾病患者肾脏的代谢情况会发生改变。Zhang等[29]也发现，抑制肠道微生物依赖的三甲胺N-氧化物的产生，可缓解肾病模型小鼠的症状。中药结肠给药治疗慢性肾病也有一定疗效[30]。

1.5 脑肠相关心藏神，脑为元神之府，与心同属广义上的神经系统。心与小肠相表里，故脑与肠也有联系。《灵枢·五癃津液别第三十六》曰：“五谷之津液，和合而为膏者,内渗入于骨空，补益脑髓。”此外，手阳明大肠经的走行上连接于颠顶及头部，下达于大小肠。因此无论是功能还是经络分布，均体现了脑与肠之间具有联系。

现代医学提出的肠道微生物群-肠-脑轴也验证了这一联系，肠-脑轴主要指肠与脑之间存在的一种神经免疫内分泌联系，包括从脑到肠及从肠到脑的双向调节，对维持胃肠道、中枢神经和微生物系统的内稳态至关重要[31-32]。肠道微生物群失调可促进自闭症、焦虑症、肥胖症、精神分裂症、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的进展[33]。

1.6 肠骨相关肠道微生物群产生的代谢物，如短链脂肪酸、脂多糖、胆汁酸等，可以影响骨代谢；且肠道微生物群对维生素D和钙等营养物质的吸收也有影响[34-36]。在青少年饮食中添加不同的益生菌，可通过膳食纤维发酵后的短链脂肪酸，降低肠道局部PH值，增加钙吸收[37]。肠道微生物群也可以通过改变宿主的免疫状态来调节骨代谢[4]。肠道微生物群失调不仅可以改变骨量，而且会破坏骨的力学性能[38]。此外，肠道微生物群可以通过调节体内性激素、5-羟色胺、瘦素等的水平，影响骨形成和骨吸收的动态平衡[39-42]。

2 肾-脑-肠-骨轴在骨伤科疾病防治中的应用

2.1OPOP属中医学“骨痿”的范畴。《素问·痿论》曰：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”该病的病位在骨，其病机以脾肾亏虚、血瘀为主，治疗当以补益脾肾、活血为主。基于肾-肠-脑-骨轴治疗OP也可脾肾、肾脑同治。

补肾中药可改善下丘脑-垂体-性腺轴的功能紊乱，减缓衰老[43]。淫羊藿苷可以通过激活ERα-Wnt/β-catenin信号通路促进大鼠骨髓基质细胞的成骨分化[12]。补肾复方左归丸和右归丸通过AMPK/mTOR信号通路可影响骨组织中骨保护素及核因子-κB受体活化因子配体mRNA的表达，调节骨代谢[44]。此外，左归丸还能通过调控去卵巢大鼠骨、肾、下丘脑中G蛋白偶联受体、cAMP反应元件结合蛋白的表达调节骨代谢[45]。右归丸还可通过调节去卵巢大鼠骨、肾、下丘脑中蛋白激酶、环磷腺苷效应元件结合蛋白及转录激活因子4蛋白的表达治疗OP[46]。肖丽等[47]研究发现电针针刺肾俞、足三里、关元、三阴交等穴，能够明显下调去卵巢大鼠下丘脑中瘦素及瘦素受体的含量，并能有效防止去卵巢大鼠的骨量丢失。

脾虚气血生化乏源，脾失健运聚痰生湿致瘀，瘀阻日久，新血不生，骨髓失养，终致髓枯骨痿。胡栢均等[48]采用归脾汤治疗OP取得了良好的临床疗效。王翔等[49]的研究发现，健脾方可增加去卵巢大鼠的骨密度。孔源等[50]研究发现，补肾健脾方可有效防止去卵巢大鼠骨量丢失。此外，已有大量实验证实肠道微生物群对治疗OP有一定作用。罗伊氏乳杆菌可防止糖皮质激素-毒乳鼠骨量丢失[51]。鼠李糖乳杆菌也被证明可以重建肠道菌群的群落结构，改善肠道完整性，从而减轻特定药物引起的小鼠骨量丢失[52]。肾阴、肾阳的偏衰及脾虚气血生化乏源均可致血瘀，故治疗OP多从虚治瘀。补肾通络方可有效增加骨密度，治疗绝经后骨质疏松症疗效显著[53]。

2.2KOAKOA属中医学“痹证”的范畴。其主要病机为肝肾亏虚，风寒湿邪侵袭，痰瘀凝滞；治疗当以补益肝脾肾、祛寒湿为主。基于肾-脑-肠-骨轴治疗KOA，主要从肾、肠(脾)论治。

颜春鲁等[54]研究发现，右归丸能通过提高骨诱导因子和骨粘连蛋白表达水平，促进关节软骨的骨化和重构，延缓关节软骨退变。马成[55]研究发现，加味六味地黄汤可明显减轻老年KOA患者的膝关节疼痛，改善膝关节功能。蔡玉梅等[56]发现针刺胃经郄穴梁丘、胃经合穴足三里、脾经经穴血海、脾经合穴阴陵泉治疗KOA，可有效缓解疼痛、改善膝关节功能。

Huang等[57]通过对无菌小鼠行半月板/韧带损伤术建立KOA小鼠模型，并在术后对模型小鼠进行肠道微生物群移植，发现模型小鼠肠道微生物群中的富杆菌、费卡杆菌和鲁米诺球菌的丰度与KOA严重程度呈正相关。卢耀鸣等[58]研究发现，轻度KOA患者与健康人群间肠道微生物多样性无显著差异,重度KOA患者肠道微生物多样性显著低于健康人群，肠道寡养单胞菌属、黄单胞菌属等18种菌群在KOA患者人群中显著高丰度,毛螺旋菌属、瘤胃球菌属等6种菌群在KOA患者人群中显著低丰度。因此，在应用补肾类药物的基础上，是否能通过影响肠道菌群达到治疗KOA的目的，应是我们以后研究的方向之一。

2.3ONFHONFH属中医学“骨蚀”“骨痹”的范畴。其病机为肝肾亏虚，气血不足，痰、瘀、湿等病理产物阻碍经络正常运行，使得局部骨骼失养；故治疗以补益肝肾、健脾化痰、祛湿化瘀为主。基于肾-脑-肠-骨轴对ONFH的治疗，主要从肾、脑、肠3个方面论治。

补肾生髓的强骨方、右归饮等对ONFH均有一定的治疗作用[59-62]。张申尧[63]研究发现，补肾健脾通络方治疗激素性ONFH可增加骨密度、促进髋关节功能恢复。李涛等[64]研究发现，健脾补肾通络方结合银质针治疗ONFH，可有效增加骨密度、缓解髋关节疼痛，提高患者生活质量。目前暂无肠道微生物群与ONFH有直接相关性的研究，但大量研究也发现肠道微生物群与ONFH存在间接的联系。饮酒和应用激素是ONFH最常见的诱发因素，长期饮酒和应用激素，会使肠道微生物群发生改变[65-66]。陆万里等[67]的研究发现，血清瘦素水平与ONFH的分期呈正相关。而肠道微生物群又能影响瘦素水平[68]。由此我们可以推测，肠道微生物群可能通过对血清瘦素水平的调控影响ONFH的疾病进程。尽管从脑治疗ONFH目前暂无相关研究，但通过改善ONFH患者的心理状态可提高疗效[69]。

3 小 结

中医学认为人体是一个有机的整体，人体内各个脏腑组织器官间具有密切联系。肾藏精，主骨生髓，肾精充足，骨髓有其生化之源，骨骼生长得以滋养则坚固。肾生髓，通于脑，两者由督脉与脊髓紧密连接；肾生髓进而生脑，而脑通过主元神调节肾的生理活动；且通过神经肽递质，肾、脑、骨关系密切。肾为气之根、肺为气之主，大肠与肺相表里，故肾与肠的关系可通过肺为桥梁；肾和脾先后天互根，精气互生，肠与脾密切相关，肠与肾的关系也可以理解为脾与肾的关系。脑与肠则从经络分布上由手阳明大肠经紧密相连。肠与骨的关系虽然在传统中医理论中论述较少，但是基于肾、脑与肠的密切关系，以及现代研究的验证，肠骨、脑骨之间存在重要联系。综上所述，肾、脑、肠、骨之间存在密切联系，肾-脑-肠-骨轴体现了中医学的整体观念，可为临床防治OP、KOA、ONFH等骨伤科疾病提供新的思路与理论依据。