慢性淋巴细胞白血病并发隐球菌性脑膜炎1例并文献复习

袁海峰,张景莲,鞠小妍,孙玲洁,吴少玲,顾华丽

(青岛大学,山东 青岛 266071 1 医学部； 2 附属医院血液内科； 3 附属医院急诊科)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是血液系统疾病的一种，好发于老年人。由于人口老龄化，其发病率逐年增加。近年来因为靶向药物的应用，该病病人生存期明显延长。CLL病人疾病过程中存在免疫缺陷，可以并发各种严重感染，但是并发隐球菌性脑膜炎的报道较少见[1-2]。本文报告我院收治CLL并发隐球菌性脑膜炎病人1例临床资料并进行文献复习，为其诊治提供参考。

1 病例报告

病人，女，55岁。2017年9月5日因无明显诱因出现颈部包块伴乏力、盗汗而入院。查体：贫血貌，双侧颈部、腋窝下、腹股沟区多发淋巴结大，最大者直径约5 cm，质韧，活动度可，局部无压痛、破溃。血常规：白细胞计数8.47×109/L，淋巴细胞计数6.17×109/L，血红蛋白108 g/L,血小板计数154×109/L。淋巴结穿刺活检示：淋巴组织增生性病变，淋巴结结构破坏，内见异常淋巴细胞浸润，考虑淋巴瘤可能性大。骨髓形态学示:明显增生骨髓象，以成熟淋巴细胞为主，幼稚淋巴细胞占5%，巨核细胞数少，血小板少见。骨髓细胞免疫分型示：异常细胞占有核细胞的94.07%，表达CD19、CD43、CD23、CD200、sIgD、CLambda，弱表达CD20、CD5、CD79b、CD81、CD22、CD11c，符合CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)诊断。骨髓病理示：骨髓增生极度活跃(细胞容积90%)，可见小淋巴细胞弥漫性增生，比例约80%，可识别粒红细胞少见，巨核细胞可见，分叶核为主；免疫组化结果：肿瘤细胞CD7(-)，CD20部分(+)，Pax-5(+)，CD138(-)，Kappa(-)，Lambda(-)，CD23(+)，CyclinD1(-)，TDT(-)。符合CLL/SLL表型。胸部、腹部CT示：双肺见散在斑片及模糊小结节影，右肺下叶后基底段胸膜下结节灶，双侧腋窝、双肺门、锁骨上下区、纵隔内多发淋巴结大；腹腔内、腹膜后多发淋巴结大。诊断为CLL/SLL(Rai分期Ⅳ期B，Binet分期C期)。

病人诊断明确后，行1疗程CAP方案(环磷酰胺0.6 g第1天、多柔比星脂质体40 mg第1天、泼尼松100 mg第1～5天)化疗，1疗程COP方案(环磷酰胺0.6 g第1天、长春地辛2 mg第1天、泼尼松100 mg第1～5天)化疗。化疗结束后病人出现发热，体温最高39 ℃，无畏寒、寒战。实验室检查：红细胞沉降率44 mm/1 h，C-反应蛋白5.53 mg/L，降钙素原0.227 μg/L；内毒素测定、真菌G试验、曲霉菌GM试验、布鲁菌胶乳凝集试验、出血热病毒抗体检测、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA测定均阴性。胸部CT：双肺见散在斑片及模糊小结节影。病人反复发热，先后给予氟康唑、舒普深、伏立康唑、利奈唑胺抗感染，辅以营养补液及对症支持治疗，效果不佳。期间行痰涂片、支气管镜检查结核杆菌排除肺结核。病人仍反复高热，并出现头痛，逐渐进展为剧烈头痛，每次持续8～10 min；伴阵发性喷射性呕吐，呕吐物为黄绿色胃内容物，与进食无关；伴有四肢肌力明显下降，不能行走。颅脑MRI检查：左半卵圆中心区、双侧颞顶叶、双枕叶皮质区散在多发扩散加权成像(DWI)高信号灶，右顶叶脑沟内亦见稍高DWI及磁共振成像液体衰减反转恢复序列(FLAIR)信号灶。颅脑内多发异常信号灶，考虑感染性病变或肿瘤浸润可能性大。次日腰椎穿刺检查：脑脊液清亮，压力为3.726 5 kPa；脑脊液生化：氯化物104 mmol/L，葡萄糖1.2 mmol/L，蛋白质837 mg/L。脑脊液离心涂片未见肿瘤细胞；脑脊液细菌涂片抗酸染色未见抗酸杆菌；脑脊液墨汁染色见隐球菌。诊断为：隐球菌性脑膜炎。静脉给予两性霉素B(25 mg/d)治疗后，病人体温逐渐降至正常，头痛缓解。期间每周行2次腰椎穿刺，每次引流脑脊液15 mL以减轻颅内高压症状。4周后复查脑脊液压力正常，隐球菌未检出。病情好转出院，继续氟康唑400 mg/d口服。3个月后病人又出现头痛，考虑隐球菌性脑膜炎未治愈，复查脑脊液隐球菌阳性。再次给予两性霉素B及腰椎穿刺降低颅内压治疗，1个月后测脑脊液压力正常，隐球菌检查阴性。病人累计用两性霉素B共3个月，序贯口服氟康唑400 mg/d半年，隐球菌性脑膜炎治愈。同时，持续口服靶向药物伊布替尼治疗CLL。目前病人血常规正常；四肢肌力完全恢复，能正常行走；头痛消失，生活能自理。定期门诊随访。

2 讨 论

CLL是B细胞慢性淋巴细胞增殖性疾病，主要表现为血液、骨髓、淋巴结及脾脏中成熟的CD5阳性B淋巴细胞克隆增殖[1-3]。部分CLL病人可表现为皮肤、胃肠道、中枢神经等结外浸润。国内曾有6例CLL中枢浸润的报道[4-7]。本例病人在患病期间出现了中枢相关症状，包括头痛、呕吐、肌张力下降等，临床上要鉴别CLL中枢浸润的可能。给予病人颅脑MRI检查，并行腰椎穿刺检查，通过脑脊液墨汁染色在病人脑脊液中找到隐球菌，排除CLL中枢浸润，提示该病人并发隐球菌性脑膜炎。

隐球菌性脑膜炎是最常见的继发性隐球菌病，多发生于HIV感染的病人[8]。隐球菌经肺感染人体后，再通过血行播散的方式进入颅内，导致脑膜炎的发生。隐球菌性脑膜炎发病早期症状及体征均不典型，常表现为亚急性或慢性脑膜炎，临床表现多为发热、渐进性头痛及精神症状(包括嗜睡、定向力障碍、行为改变等)[9]，恶心和呕吐较为剧烈，颅内压增高及脑膜刺激征比较明显，容易误诊及漏诊。随着病情的发展，可逐步累及脑神经，出现一系列的神经功能障碍[10-11]。本例病人在化疗后出现发热、肺部斑片状影，经反复抗感染治疗后发热不缓解，考虑病人可能发生肺结核，后通过相关检查排除肺结核[12]；之后行腰椎穿刺检查确诊隐球菌性脑膜炎。考虑可能的感染途径为肺部感染隐球菌之后，通过血行感染的方式进入颅内，导致病人出现头痛、呕吐等颅内压增高症状。后经两性霉素B治疗体温好转，肺部CT检查病灶消失，证实本文病人肺部感染隐球菌入血后导致颅内隐球菌感染的发生。需要指出的是，隐球菌性脑膜炎病人颅内压增高，脑脊液压力≥1.961 2 kPa[13]。有研究显示，隐球菌荚膜多糖通过物理作用堵塞蛛网膜颗粒，导致脑脊液重吸收障碍，从而发生颅内压增高。而炎症反应是颅内压增高的另一个重要原因，炎症反应导致脑实质水肿、脑脊液增多，从而引起颅内压增高[14]。所以临床上及时有效地降低病人颅内高压，是影响隐球菌性脑膜炎预后结局的关键因素之一[15]。相关研究显示，如果病人脑脊液压力持续增高≥2.451 6 kPa并出现颅内高压症状，可以通过腰椎穿刺缓慢引流脑脊液，使脑脊液压力尽快下降50%或达到正常压力[15]。本文病人在发病期间，脑脊液压力最高达到了3.726 5 kPa并出现了典型的颅内压增高症状；在治疗过程中，多次给予病人腰椎穿刺，每次缓慢释放15 mL脑脊液，以降低病人颅内高压，取得了较为理想的效果。

隐球菌的鉴定方法主要包括经典的真菌学鉴定和生理生化及分子鉴定，其中隐球菌培养是诊断的金标准[15]。但一般实验室因条件有限，使得隐球菌的培养常存在培养时间过长及假阳性率过高等问题，临床上仍普遍应用墨汁染色镜检来诊断隐球菌脑膜炎[16]。本文病人脑脊液墨汁染色后，镜下可见细胞周围有一圈光亮的厚荚膜，且可见厚壁及胞内反光颗粒，符合典型的隐球菌墨汁染色特征。

隐球菌性脑膜炎的病原学治疗主要依据2010年美国感染病学会(IDSA)推荐的治疗指南，分为诱导、巩固、维持3个阶段(维持期仅针对艾滋病病人)[17]。治疗药物主要为两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑及伊曲康唑等，其中两性霉素B是隐球菌性脑膜炎治疗的首选药物。两性霉素B为多烯类抗真菌药物，可选择性地结合真菌细胞膜上的麦角甾醇，破坏细胞膜通透性及真菌的正常代谢，从而达到抑制真菌生长的作用[18-19]。治疗非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎，诱导期多用两性霉素B (0.5～0.7 mg/(kg·d)静脉滴注)联合氟胞嘧啶(100 mg/(kg·d)，分4次服用)至少4周，后使用氟康唑(600～800 mg/d)巩固治疗最少6周。隐球菌性脑膜炎治疗的疗程较长，需针对病人的情况个体化治疗。经过足量足疗程治疗后，结合病人临床表现及脑脊液常规、生化、涂片、培养等检查结果，可考虑停药。此外，对于患有免疫功能低下疾病、脑脊液隐球菌涂片持续阳性、隐球菌特异多糖荚膜抗原检测持续高滴度以及颅脑MRI示脑实质有异常病灶的病人，治疗的时间宜相应延长，疗程通常在10周以上，长者可达1～2年甚至更长，后期可口服氟康唑治疗[15]。

本文CLL病人原发病诊断较为明确，在治疗过程中病人出现了隐球菌性脑膜炎，考虑原因如下：①治疗过程中给予病人CAP、COP方案化疗，对血常规影响较为严重，病人曾出现较为明显的骨髓抑制，免疫功能下降；②病人原发病CLL/SLL未达到完全缓解，也容易导致机体免疫功能下降。对于CLL/SLL原发病治疗，因病人不能耐受继续化疗，改为口服伊布替尼靶向药物治疗。伊布替尼属第一代BTK抑制剂，是一类可与B细胞信号通路上的BTK共价结合的小分子化合物，可选择性地与BTK的半胱氨酸残基(C481)共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，发挥靶向治疗的作用。伊布替尼治疗可显著改善病人的总生存期、客观缓解率及无进展生存期[20]，且血小板减少、贫血、感染等不良反应的发生率较传统化疗方案更低[21]。本文病人经伊布替尼治疗后，原发病控制良好，血常规基本正常，有助于免疫功能的改善，给隐球菌性脑膜炎的治疗提供了充分的时间。所以在隐球菌性脑膜炎的治疗过程中，原发病的及时有效控制是非常重要的。

综上所述，在CLL的治疗过程中，要重视病人血常规的变化，尽量避免降低病人的免疫功能。同时，要使原发病尽快得到控制，恢复机体的免疫功能。加深对于临床少见病原微生物感染的认识，在病人出现相关症状时及时完善相关检查，明确诊断，及时治疗。