新型炎性反应指标CRP/Alb与类风湿关节炎活动度的相关性

王丽霞，韩 拓，惠增骞，王怡雯，李 盈，王聪霞，胡艳超

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种累及全身多处关节的滑膜炎性疾病，伴有全身炎性反应和自身抗体异常[1]。目前RA诊断主要依靠临床表现、实验室检查和影像学改变。其中，实验室检查主要包括自身抗体，如类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体及炎性反应指标，如C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率等[2]。然而，CRP和红细胞沉降率仅能反映机体短期内炎性反应，且无法区别于其他机体炎性反应状态，因此对评估RA活动度存在一定限制性[3]。

血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、中性粒/淋巴细胞比值(neutrophils/lymphocytes ratio, NLR)及血小板/单核细胞比值(platelet/monocyte ratio, LMR)能够反映全身系统炎性反应水平，与多种肿瘤、心血管疾病的严重程度和预后相关[4-8]。此外，PLR和NLR等还可作为风湿类疾病炎性反应指标，为临床决策提供更多参考信息[9]。最新研究发现，血清CRP/白蛋白(CRP/Alb)比值作为新型炎性反应指标，与机体炎性反应状态密切相关，在多种肿瘤及RA患者中显著升高[2,10]。然而，CRP/Alb与RA疾病活动度相关性目前尚不清楚。本研究通过收集RA患者的一般人口学资料、常规生化检测结果及疾病活动性(disease activity score 28, DAS28-ESR)评分，探究CRP/Alb与RA疾病活动度的相关性及预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2018-06至2021-04西安交通大学第二附属医院风湿免疫科收治的RA患者，排除患有严重感染性疾病、恶性肿瘤病史、妊娠期或哺乳期妇女、合并其他风湿免疫性疾病及临床资料不完整者，最终纳入150例RA患者。

1.2 方法 收集患者年龄、性别等人口学资料与DAS28-ESR评分、CRP、红细胞沉降率、风湿系列，血常规、生化及用药情况。DAS28-ESR评分由压痛关节数、肿痛关节数、红细胞沉降率及疼痛总体评分组成[11]，根据评分将患者分为疾病缓解期(DAS28≤3.2)组42例和疾病活动期(DAS28>3.2)组108例[12]。本研究经过西安交通大学第二附属医院伦理委员会批准，符合临床研究伦理规范要求。

2 结 果

2.1 组间临床资料比较 研究共纳入150例RA患者，其中女108例(72.0%)，平均(55.1±14.7)岁，平均病程(7.1±10.2)年，平均DAS28评分为4.20±1.26。根据DAS28评分将RA患者分为RA缓解期(DSA28≤3.2)组和RA活动期(DSA28>3.2)组。两组在性别、年龄、吸烟饮酒史及病程时间上均无统计学差异，风湿系列类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体及ANA抗体亦无统计学差异(表1)。RA活动期组患者平均DAS28评分、血清CRP、红细胞沉降率、补体C3均显著高于疾病缓解期组(均P<0.05)。两组在补体C4、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及肝功能、肾功能方面无统计学差异。药物使用方面，两组患者几乎都使用了DMARDs药物，近半数患者使用NSAIDs药物治疗，RA活动期组患者使用激素类的比例更高，但两组间并无统计学差异。

表1 RA患者缓解期与活动期临床资料比较

2.2 RA患者组间PLR、NLR、LMR及CAR/Alb比较 不同疾病活动期的RA患者，红细胞、血小板、白细胞及中性粒、单核、淋巴细胞计数等均无统计学差异(P>0.05，表2)。DSA28>3.2组患者PLR、NLR及CRP/Alb比值均较DSA28≤3.2组显著升高(均P<0.05)，而LMR有降低趋势但无统计学差异(P>0.05)。

表2 缓解期与活动期RA患者血常规比较

2.3 CRP/Alb与RA疾病活动相关性 Spearman相关性分析显示，CRP/Alb与RA患者DAS28评分呈显著正相关性(r=0.319，P=0.005)。此外，CRP/Alb还与RA炎性反应指标ESR(r=0.668，P<0.001)、PLR(r=0.559，P<0.001)及NLR(r=0.426，P<0.001)显著正相关(图1)。

图1 新型炎性反应指标CRP/Alb与DAS28 (a)、ESR (b)、PLR (c)及NLR (d)间相关性DAS28.疾病活动性；ESR.红细胞沉降率；PLR.血小板/淋巴细胞比值；CRP.C-反应蛋白；NLR.中性粒/淋巴细胞比值

2.4 CRP/Alb在RA活动度中预测价值 以中-重活动度RA作为疾病状态，分别建立PLR、NLR与CRP/Alb的受试者工作曲线，结果显示三者曲线下面积分别为0.635、0.650与0.748，CRP/Alb最佳截断值为0.0951，其诊断中-重度活动RA患者的敏感性为90.5%，特异性为57.1%(图2)。

图2 新型炎性反应指标PLR (a)、NLR (b)与CRP/Alb (c)在RA患者疾病活动度ROC曲线PLR.血小板/淋巴细胞比值；CRP.C-反应蛋白；NLR.中性粒/淋巴细胞比值

3 讨 论

RA是一种常见的自身免疫性疾病，表现为以女性为主的慢性炎性多关节炎[13]，伴有全身炎性反应和自身抗体产生，成年人患病率在0.5%～1.0%[1]。DAS28评分系统是欧洲风湿病联盟推荐的测量RA疾病活动度的方法，已在临床中广泛应用。在本病活动期，除了关节侵蚀与关节变形，常出现炎性反应标志物升高[14]。本研究发现，PLR、NLR与CRP/Alb等炎性反应指标在疾病活动期的RA患者中显著升高，其中NLR升高可能的机制是，中性粒细胞和活化淋巴细胞与疾病活动时致病细胞因子水平升高有关，这些细胞因子可导致中性粒细胞增多和反应性淋巴细胞减少[15]。CRP/Alb与DAS28评分、红细胞沉降率及PLR、NLR之间存在显著正相关性，提示CRP/Alb升高可能是RA疾病活动性的危险因素。此外， ROC曲线下面积为0.748，最佳截断值为0.0951，其敏感性为90.5%，特异性为57.1%，提示CRP/Alb具有较好的预测价值。

C-反应蛋白和血清Alb均是由体内肝脏合成并分泌入血，前者属于急性期反应蛋白，与机体急性感染、组织损伤及全身炎性反应密切相关[16]，后者则主要参与血浆中多种内源性或外源性物质的结合与转运，增加其生物相容性[17]。在机体感染或损伤急性期，局部组织中CPR含量可迅速升高1000倍以上，参与补体系统激活、细胞凋亡及炎性反应因子释放[16]。而在炎性反应性疾病或慢性恶液质晚期患者中，常可出现血清Alb水平降低，并且与疾病不良预后密切相关[18，19]。许多炎性反应性疾病会出现CRP的升高与血清Alb减低，二者间具有显著相关性[18,20]。然而，CRP主要反映机体急性炎性反应，且与体内多种炎性反应状态及药物治疗有关[21]，用于评估RA疾病活动性的敏感性和特异性有限[22]。而PLR、NLR等作为系统炎性反应指标，已被包括本研究在内的许多研究证实与RA疾病严重程度相关，有望成为反映RA患者炎性反应与疾病活动性的潜在指标[9]。目前仅有较少研究探究CRP/Alb与RA之间相关性[23]。文献[2]报道，RA患者中CRP/Alb较系统性红斑狼疮患者和健康对照组均显著升高，并与肌肉骨骼超声所检出的关节滑膜炎性反应和损伤相关[23]。

本研究尚存在一定不足：首先，本研究属于单中心、回顾性研究，可能存在一定选择偏倚，且研究样本量较少；其次，不同阶段血常规结果存在波动，仅根据患者入院单次血常规检查，可能对研究结果造成一定影响；此外，由于RA患者检测细胞因子者较少，未能进一步探究CRP/Alb等与白介素-6、肿瘤坏死因子α等炎性反应因子之间相关性。

总之，本研究回顾性分析发现RA患者活动期PLR、NLR与CRP/Alb显著升高，CRP/Alb与DAS28评分、红细胞沉降率、PLR及NLR等疾病活动性指标显著正相关，具有较好的活动性RA诊断预测价值。