复发晚期乳腺癌患者血管新生标志物表达水平与曲妥珠单抗联合化疗效果及预后的关系

夏丽琴

(四川省广安市人民医院肿瘤科，四川 广安 638000)

乳腺癌是临床上最常见的女性恶性肿瘤，发病率逐年升高。虽然近年来随着乳腺癌改良根治术、放化疗、靶向治疗、内分泌治疗等综合治疗手段的开展，乳腺癌患者的治疗效果得到了明显改善，但肿瘤的复发和转移仍是影响乳腺癌患者预后及生存的主要原因[1，2]。曲妥珠单抗联合化疗是治疗复发晚期乳腺癌的常用方案，但整体效果并不理想。血管新生是乳腺癌病灶内重要的恶性生物学特征，也是影响化疗效果的重要因素，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族中的MMP1、MMP9具有强大的促血管新生活性，是临床上常用的血管新生标志物[3～5]。本研究以复发晚期乳腺癌患者为研究对象，分析了上述三种血管新生标志物水平与曲妥珠单抗联合化疗效果及预后的关系，探明影响复发晚期乳腺癌患者化疗效果及预后的可能因素及机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年3月至2019年3月在我院诊断为复发晚期乳腺癌的患者64例。纳入标准：①经病理学检查、结合既往病史诊断为复发晚期乳腺癌；②临床及病理资料完整；③入组后接受曲妥珠单抗治疗、坚持2个疗程；④均为经原位荧光杂交法(Fish)诊断为Her-2阳性表达的患者。排除标准：①不同意本研究，不能完成随访的患者；②合并其他严重脏器疾病包括心脏、肾脏、肝脏、肺部等可能影响本研究结果的患者；③合并可能影响本研究血清中MMP、VEGF检测的疾病的患者。患者年龄45～72岁[(62.31±8.42)岁]，乳腺癌病史3～12年[(6.41±0.94)年]。

1.2 方法

1.2.1化疗方法 所有患者使用吉西他滨联合紫杉醇化疗，在第1、8天1000 mg/m2的吉西他滨进行静脉滴注，第2天，135 mg/m2的紫杉醇进行静脉滴注，连续化疗三周为一个疗程。总共治疗2个疗程。

1.2.2血清指标检测方法 化疗前及化疗后2个疗程，分别采集空腹肘静脉血3 ml，置于含有促凝胶的生化采血管内，静置离心后分离血清，采用酶联免疫吸附试剂盒检测VEGF(购于北京健平九星生物医药科技有限公司批号：YZB/京1190-2019)、MMP1(购于北京健平九星生物医药科技有限公司批号：YZB/京1297-2019)、MMP9(购于北京健平九星生物医药科技有限公司批号：YZB/京1241-2019)的含量，操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 化疗效果评价化疗2个疗程，所有患者进行MRI检查评估乳腺癌病灶，参照RECIST 1.1标准判断疗效[5]：所有目标病灶消失为完全缓解(CR)，目标病灶长径之和减少30%以上为部分缓解(PR)，目标病灶长径之和增加20%以上或出现新发病灶为疾病进展(PD)，目标病灶长径之和未达PR、但也不符合PD为疾病稳定(SD)。CR、PR、SD判断为临床获益。

1.4 随访随访截止时间为2019年3月31日，随访方式为每月门诊复查，记录患者的生存情况并计算3年生存率。

1.5 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，3年生存情况的多因素分析采用Cox分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征患者化疗前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比较肿瘤直径≥5 cm的复发晚期乳腺癌患者化疗前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量明显高于肿瘤直径<5 cm的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；不同绝经状态、ECOG评分、转移部位的复发晚期乳腺癌患者，化疗前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同临床病理特征乳腺癌患者化疗前血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比较

2.2 不同化疗疗效患者血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比较化疗获益患者化疗后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量与化疗前比较明显下降，疾病进展患者化疗后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量与化疗前比较明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同化疗疗效患者血清VEGF、MMP1、MMP9含量的比较

2.3 预后因素的Cox回归分析以3年生存情况为应变量，以病灶直径以及化疗前后血清VEGF、MMP1、MMP9含量为自变量进行Cox回归分析，结果显示，病灶直径≥5 cm及化疗后血清VEGF、MMP1、MMP9含量与化疗前比较升高是3年生存的危险因素。见表3。

表3 乳腺癌患者预后因素的Cox回归分析

3 讨论

乳腺癌的复发和转移是影响患者生存及预后的重要因素，与肿瘤复发及转移有关的因素众多，其中血管新生已经被多项研究证实参与了肿瘤的复发及转移过程[6，7]。VEGF、MMP1、MMP9是参与血管新生的分子，VEGF能够直接作用于血管内皮细胞，刺激内皮细胞增殖并形成新生血管[8]；MMP1和MMP9能够促进细胞外基质的水解，一方面能够促进癌细胞向血管的侵袭、降低血管阻力并增加病灶血供，另一方面能够促进内皮细胞在肿瘤病灶内的浸润，两方面共同作用、有利于肿瘤病灶内新生血管的形成[9，10]。已有相关研究表明，乳腺癌患者血清中VEGF、MMP1、MMP9的含量均明显升高且与病理特征的恶性密切相关[11，12]；新辅助化疗前后血清VEGF、MMP1、MMP9的变化与疗效密切相关[13～15]。

在本研究所选择的晚期复发乳腺癌患者中，病灶直径≥5 cm患者化疗前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量明显高于病灶直径<5 cm的患者，而不同绝经状态、ECOG评分、转移部位的复发晚期乳腺癌患者化疗前的血清VEGF、MMP1、MMP9含量无明显差异，说明在乳腺癌复发的过程中、过度的血管新生能够促进肿瘤的生长。在晚期复发乳腺癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗后，评价化疗效果并检测血清VEGF、MMP1、MMP9含量的变化可知：化疗获益患者化疗后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量与化疗前比较明显下降，疾病进展患者化疗后的血清VEGF、MMP1、MMP9含量与化疗前比较明显升高，说明血清VEGF、MMP1、MMP9含量的变化与晚期复发乳腺癌患者的化疗效果密切相关，化疗后血清VEGF、MMP1、MMP9增多的患者化疗效果不佳、出现疾病进展，而化疗后血清VEGF、MMP1、MMP9减少的患者能够取得化疗获益。

复发晚期乳腺癌患者化疗的最终目标是改善预后、延长生存时间。本研究在使用曲妥珠单抗联合化疗后、进行了3年生存情况的随访，通过Cox检验分析生存情况发现，化疗前及化疗后血清VEGF、MMP1、MMP9含量不直接影响复发晚期乳腺癌患者的3年生存，这可能与不同患者间的血清血管新生标志物的含量存在个体差异有关；而化疗前后血清VEGF、MMP1、MMP9含量的变化影响复发晚期乳腺癌患者的3年生存，化疗后血清VEGF、MMP1、MMP9含量与化疗前比较升高是3年生存的危险因素，这可能与VEGF、MMP1、MMP9具有强大的促血管新生作用、化疗后血清指标进一步升高提示血管新生活跃，病灶内大量新生血管的形成会促进肿瘤生成、影响化疗效果及远期预后[16，17]。

综上所述，曲妥珠单抗联合化疗后血管新生标志物VEGF、MMP1、MMP9表达水平升高与化疗效果及远期预后不佳有关。