法舒地尔联合阿托伐他汀治疗对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者炎性因子、肺功能及心室重构的影响

买迪娜·阿布都瓦衣提，祖里培亚·艾拜都拉，麦丽开·库尔班

(新疆维吾尔自治区人民医院，新疆 乌鲁木齐 830000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可导致呼吸困难的肺部疾病，大多由吸烟所致的长期肺损伤与慢性支气管炎引起，主要特点为非完全的可逆性气流受限[1]。COPD主要表现为长期、反复且逐渐加重的活动耐量下降，伴有气促、咳痰、喘息并反复加重等，甚至部分患者可出现全身不适、抑郁、精神紊乱等症状，对人们的生活水平及社会经济造成严重负担，已成为影响全球严重的健康问题[2]。而肺动脉高压作为COPD常见的并发症，是导致COPD患者预后死亡的重要因素[3]。据大量临床研究表明，慢性肺源性心脏疾病的病发关键为肺动脉高压的发生，若不予以及时控制，则易造成患者呼吸衰竭乃至死亡[4，5]。因此对合并肺动脉高压的COPD患者采取合适的治疗方案是控制病情、改善症状的关键。本研究对合并肺动脉高压的COPD患者使用法舒地尔联合阿托伐他汀治疗，分析联合治疗对患者炎性因子、肺功能及心室重构的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年5月至2020年5月我院接受治疗的89例COPD合并肺动脉高压患者，纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》中相关诊断标准[6]，合并肺动脉高压者，在COPD基础上合并静息时肺动脉平均压>25 mmHg或运动时肺动脉平均压>30 mmHg；②经影像学检查未出现呼吸系统外感染者；③临床资料完整者；④患者与家属均知晓本研究且签署知情同意书。排除标准：①患凝血功能障碍/严重肾功能不全者；②语言沟通障者或患精神疾病无法配合治疗者；③对研究药物过敏者；④合并心功能不全者、慢性血栓栓塞性肺高压及肺间质纤维化者；⑤中途退出研究者。按照用药方案不同，分为研究组(n=46)和对照组(n=43)。两组基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法所有患者入院后均予吸氧、止咳、化痰、抗炎、抗压、营养支持等治疗。对照组予以阿托伐他汀(北京汉典制药厂，国药准字H20213108)治疗，温水吞服，10 mg/d，1次/天，不间断用药14 d。研究组在应用阿托伐他汀的基础上联用法舒地尔(天津红日药厂，国药准字H20040356)治疗，将法舒地尔30 mg加入100 ml的0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，2次/天，持续治疗14 d。

1.3 观察指标①临床疗效[7]：显效：患者咳嗽、咳痰、气促、喘息、缺氧等临床症状明显改善，肺功能显著改善；有效：患者咳嗽、咳痰、气促、喘息、缺氧等临床症状较治疗前明显减轻，肺功能明显改善；无效：患者咳嗽、咳痰、气促、喘息、缺氧等临床症状及肺功能无改善甚至有加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②炎性因子：于治疗前后抽取患者5 ml静脉血，抗凝、离心(3000 r/min，10 min)随后将分离的血浆置-20 ℃冰箱保存。C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由美国R&D公司提供，具体操作方法严格按照说明书进行。③肺功能及肺循环指标：治疗前后采用德国耶格公司生产的Masterscreen 肺功能仪测定两组1秒用力呼气容积(FEV1)及1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)；采用彩色多普勒超声心动图测定静息状态平均肺动脉压(MPAP)。④心室重构：治疗前后采用荷兰飞利浦公司生产的Affiniti 50彩色B超诊断仪检测两组收缩末期升主动脉根部内径(AO)、三尖瓣最大反流速度(TRVmax)、右室射血分数(RVEF)、右室舒张末内径(RVDD)、右室心肌质量指数(RVMI)。⑤不良反应：包括消化不良、腹痛、头痛、头晕等。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析数据。计数资料以n(%)表示，组间比较行χ2检验；计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较研究组治疗后总有效率高于对照组(χ2=4.522，P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组炎性因子指标比较与治疗前相比，两组治疗后CRP、IL-8、TNF-α水平降低，且研究组降低更显著(P<0.05)。见表3。

表3 两组CRP、IL-8、TNF-α水平比较

2.3 两组肺功能及肺循环指标比较两组治疗后MPAP均下降、FEV1及FEV1/FVC均上升(P<0.05)，且研究组变化更显著(P<0.05)。见表4。

表4 两组MPAP、FEV1、FEV1/FVC水平比较

2.4 两组心室重构比较两组治疗后AO及RVDD均下降、TRVmax、RVEF及RVMI均上升(P<0.05)，且研究组变化更显著(P<0.05)。见表5。

表5 两组AO、TRVmax、RVEF、RVDD、RVMI水平比较

2.5 两组不良反应比较两组血、尿常规与血尿素氮检测结果均正常。研究组出现3例消化不良、2例腹痛、1例头痛、1例头晕；对照组出现2例消化不良、1例腹痛、1例头痛、1例头晕；均未予以特殊处理，停药后自行好转。两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=0.246，P=0.620)。

3 讨论

COPD是常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来发病率、致残率和病死率均逐渐上升，据流行病学统计，每年死于COPD患者的人数可达276万，其占总死亡人数的5.1%左右[8～10]。而肺动脉高压是其重要并发症，相关研究表示，肺动脉高压是促使COPD患者进展到肺心病的重要环节，对COPD患者的预后造成极大影响[11]。目前COPD合并肺动脉高压发病机制尚未明确，可能与结构因素、功能性因素有关，不同的致病机制作用于肺血管的部位不同，所发挥的作用也不同[12]。此外，激活的炎症细胞会通过释放TNF-α、IL-8等介质，这些介质可对肺结构造成破坏，以及推动机体中性粒细胞的炎症反应[13，14]。除炎症外，肺部的蛋白酶同抗蛋白酶失衡、氧化同抗氧化失衡及自主神经系统功能紊乱等皆在COPD合并肺动脉高压发病中发挥着关键作用[15，16]。

目前对于合并肺动脉高压的COPD患者临床常采取的治疗方式为针对病因诱因进行治疗，但并不能从根本上予以有效的治疗[17，18]。相关研究指出，对COPD合并肺动脉高压病因诱因的治疗仅可改善临床症状，不能有效缓解病情[19]，故还应找寻新的治疗手段，以便有效改善患者的生活质量。Aparna等[20]研究表明，他汀类药物可有效降低血脂，近年来在治疗肺动脉高压方面的有益作用备受关注。但大量临床实践表示，患者长期服用易产生依赖性，甚至可能导致心肌损伤加重，故在常规治疗基础上单纯应用阿托伐他汀存在局限性[21]。Rho激酶信号通路异常活化为导致肺动脉高压重要环节，而法舒地尔属于Rho激酶抑制剂的一种，可有效预防以及改善多种因素造成的血管痉挛，同时还可有效缓解机体的炎症反应，对COPD合并肺动脉高压有效较佳的应用价值。Pasini等[22]研究指出，将法舒地尔与阿托伐他汀联合使用时对改善肺动脉高压更为显著。本研究发现联合用药总有效率91.30%，其治疗疗效明显高于单一用药，且治疗后研究组MPAP、FEV1、FEV1/FVC改善程度优于对照组，与Lammi等[23]报道结果相似，证实联合用药临床疗效更佳，能有效改善患者临床症状及MPAP、FEV1、FEV1/FVC水平，促进患者进一步的康复。结合相关文献考虑为[24，25]，法舒地尔能通过促进支气管平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖，改变内皮腺舒张和收缩因子间均衡状态、炎性反应等机制来改善患者的肺动脉高压进程，但对于病情发展过程中的一些重要问题尚不能完全解决，而阿托伐他汀可通过抑制肺组织炎性物质的释放，发挥调节肺平滑肌细胞以及血管内皮细胞增殖和凋亡的作用，继而延缓肺血管的重塑以及右心室代偿性的肥厚，使肺动脉高压下降。两者联用时，可发挥协同作用。

本研究发现，两组治疗后CRP、IL-8、TNF-α水平均较治疗前改善，说明两种方式均可缓解机体炎性反应，但研究组CRP、IL-8、TNF-α水平改善程度优于对照组。究其原因：法舒地尔是激酶抑制剂，其可有效的改善多种原因造成的血管痉挛以及减轻细胞的炎症反应，故对COPD合并肺动脉高压的治疗效果较佳；而阿托伐他汀作为他汀类药物，不仅可有效减轻肺动脉内膜增生的情况，其在减轻肺部炎症反应也具有较佳的疗效，因此法舒地尔与阿托伐他汀联合治疗对缓解炎性反应效果更明显。且联合用药不会增加不良反应发生，具有一定安全性。本研究通过对患者心室重构进行量化分析，结果显示，研究组治疗后AO、RVDD、、TRVmax、RVEF及RVMI水平均优于对照组，表明法舒地尔联合阿托伐他汀治疗对抑制COPD合并肺动脉高压患者心室重构具有积极作用。

综上，COPD合并肺动脉高压患者采取法舒地尔与阿托伐他汀联合治疗疗效确切，可有效调节炎症反应，降低肺动脉压，改善肺功能，并抑制心室重构，且安全性高，值得临床应用推广。