人乳头瘤病毒多重感染特点及其与宫颈病变的关系

王梓慈 陈晓静 陈金娇 范良生 王 薇 肖海群

广州医科大学附属第一医院妇产科，广东广州 510120

宫颈癌是全球第四大女性常见的恶性肿瘤[1-2]。高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）持续感染是宫颈癌的首要病因，如果不加干预可进展为宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）甚至是宫颈癌[3-4]。根据HPV 感染的型别及数目，可将HPV 感染分为单一感染和多重感染，其中HPV 多重感染是指患者同时感染两种或两种以上的HPV 型别[5]。近年来HPV 的多重感染与宫颈病变的关系仍存在争议。除此以外，HPV 感染类型还伴随地域分布而呈现不同特点[6-7]，了解HPV 多重感染及其与宫颈病变的特点可为该地区疾病的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年1 月至2020 年1 月就诊于广州医科大学附属第一医院（以下简称“我院”）并有宫颈组织病理诊断结果的，病历资料及HPV 分型检查齐全患者的临床资料，排除伴有免疫系统疾病、慢性消耗性疾病及器官移植术。本研究经我院伦理委员会批准同意。将CIN 进行二级分类，可划分为CIN Ⅰ和CIN Ⅱ～Ⅲ[8]，宫颈炎患者则为上皮全层未见异型性细胞。按不同病理诊断，分为宫颈炎组（107 例）、CIN Ⅰ组（364 例），CIN Ⅱ～Ⅲ组（447 例），宫颈癌组（257 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 病理学检查 将宫颈管搔刮术、阴道镜宫颈活检术、宫颈环形电切术（LEEP）或冷刀锥切术以及全子宫切除术后的各项组织学诊断取最高级别作为最终病理诊断结果并由我院2 位以上病理科高年资医生审阅。

1.2.2 HPV 亚型检测 HPV 检测采用潮州凯普生物人乳头状瘤病毒分型试剂盒和系统，可检测出21 种HPV 型别，包括15 种高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68 和6 种低危型：HPV 6、11、42、43、44、CP8304。

1.3 观察指标

比较不同病理分型患者的HPV 多重感染病例数、年龄分布特点、感染型别及形式特点。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 和GraphPad Prism 8.0 软件进行数据分析和表格制作，计数资料用例数和百分率表示，多组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，两两比较采用Bonferroni 校正。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈病变中HPV 多重感染情况

1175 例患者中，HPV 多重感染291 例（24.77%）。不同病理分型多重感染发生率比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。CIN Ⅰ组、CIN Ⅱ～Ⅲ组HPV 多重感染发生率高于宫颈炎组，差异有统计学意义（P ＜0.008）；宫颈癌组HPV 多重感染发生率低于CIN Ⅰ组、CINⅡ～Ⅲ组，差异有统计学意义（P ＜0.008）。见表1。

表1 宫颈病变中HPV 多重感染情况[例（%）]

2.2 不同宫颈病变中HPV 多重感染的年龄分布特点

HPV 多重感染以30 岁以下人群居多且以CINⅠ组为主。30 岁以后人群的HPV 多重感染以CIN Ⅱ～Ⅲ为主，同时CIN Ⅱ～Ⅲ组各年龄段的感染率比较，差异有统计学意义（χ2=15.437，P ＜0.05）。见表2。

表2 不同宫颈病变中HPV 多重感染的年龄分布特点[例（%）]

2.3 不同宫颈病变HPV 多重感染的特点

2.3.1 不同宫颈病变HPV 检出情况 HPV 型别检出率最高的前3 种亚型均属高危型，分别为HPV16、52 和58；而低危型HPV 中，以HPV6、11、CP8304 常见。宫颈炎组中多重感染检出率以HPV58 最高，CIN Ⅰ组中以HPV52 多见，而CIN Ⅱ～Ⅲ组和宫颈癌组中均以HPV16 为主。见表3。

表3 不同宫颈病变HPV 检出情况[例（%）]

2.3.2 不同宫颈病变HPV 多重感染形式特点 不同宫颈病变中均以高危HPV 混合其他型别感染为主（简称“高危混合型”），包括高危与高危HPV 的混合感染和高危与低危HPV 的混合感染。对HPV 感染的种类数目进行统计，发现不同宫颈病变组中均以二重感染的比例最高。见表4。

表4 不同宫颈病变HPV 多重感染的形式特点[例（%）]

3 讨论

宫颈癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，据统计每年将近有4.8 万女性死于宫颈癌[9-10]。高危型HPV 持续感染与宫颈癌变密切相关[11]，而低危型HPV则多见于生殖器疣等良性病变[12-13]。

研究[14-16]显示，HPV 多重感染在我国的阳性率为3%～40%。目前，关于HPV 多重感染与宫颈病变的关系学术上仍未达成统一意见。有学者认为HPV 多重感染与宫颈病变进展有关[17-21]，但也有学者指出HPV多重感染与宫颈病变不具有相关性[22-23]。本研究结果显示，HPV 多重感染发生率为24.77%，CIN Ⅰ组、CINⅡ～Ⅲ组HPV 多重感染发生率高于宫颈炎组（P ＜0.05）。但本研究有样本数量有限，后续还需开展大规模的多中心流行病学调查，以更全面了解HPV 多重感染与宫颈病变的关系。

HPV 感染与年龄相关，是促进宫颈病变进展的重要因素之一，多重感染在不同年龄呈现出不同特点[24]。李琳等[25]结果显示，多重感染在＜20 岁和＞50 岁的人群中出现高峰，可能与相应年龄段性活跃程度以及机体免疫力和体内激素水平变化有关。本研究结果显示，HPV 多重感染率在30 岁以下（39.81%）人群高发，结果与本研究较为一致。同时各年龄段CIN 患者的HPV 多重感染率更高。

HPV 患病率和型别在全球各国分布均有差异，但HPV16、52、58 最常见[26]。本研究结果显示，多重感染患者中以HPV16、52、58 为主，其中HPV16 是最主要型别，在CIN Ⅱ～Ⅲ型和宫颈癌中检出率最高。Biryukov 等[27]发现HPV16 更容易黏附于宫颈上皮细胞表面从而进入细胞，可能是相比于其他型别感染高发的原因。本研究结果显示，多重感染以高危混合型为主，进一步提示对于HPV16、52、58 型的混合感染在临床治疗上应引起重视。

综上所述，本研究发现HPV 多重感染与宫颈癌前病变进展相关，对于30 岁以下人群及合并HPV16、52、58 型多重感染的患者应进行重点防治，日后可加强相关HPV 型别的筛查及疫苗接种的普及。