阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与阿尔茨海默病

闵黎 王颖

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种因在睡眠过程中上呼吸道阻塞而表现为打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡的睡眠呼吸疾病[1]。OSA降低生活质量的同时，还使认知功能受损，并导致高血压、心血管疾病、代谢综合征等多系统疾病。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种与年龄有关的神经变性性痴呆，截至2015年，全球约有4680万人受AD疾病困扰，预计到2050年患病人数将突破1.31亿[2]。AD患者日常生活自理能力大幅减退，给社会及家庭带来极大的负担。OSA与AD关系密切，本文将从流行病学、相关机制及治疗方面进行阐述。

OSA与AD相关的流行病学

Tsai等[3]为期17年的研究中，有8.04%的OSA患者在初诊后的3.9年诊断为AD，而对照组仅有3.02%在平均4.4年后确诊AD。OSA患者发生AD的风险是对照组的2.17倍，且随访期间死亡率分别为6.3%和4.8%。以上可见，OSA患者发生AD的风险更高、发病更早、死亡率增加。相反，AD患者发生OSA的几率是正常同龄人的5倍，且约50%的患者在确诊后的一段时间内出现过OSA的表现[4],一旦合并OSA相关症状将加重。因此，OSA与AD之间相互促进，但具体机制尚不明确。

OSA与AD的发病机制

AD的病理特征是脑细胞外由β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)聚集沉积的老年斑(senile plaques，SP)和细胞内tau蛋白过度磷酸化造成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)[5]。目前，脑脊液Aβ42降低、总tau(T-tau)和磷酸化tau(P-tau)升高被公认为AD最特异的生物标志物表现。

一、OSA致AD发生的机制

研究观察到，OSA患者的脑脊液Aβ42水平、T-tau/Aβ42比值介于AD患者与正常人之间[6],从侧面支持了OSA可能启动AD病理过程的假设。Aβ可从脑间质液(interstitial fluid,ISF)外流到脑脊液进行清除，OSA患者因呼吸道狭窄致胸腔内、颅内压力升高，当暂时的呼吸暂停恢复正常后立刻出现压力状态的逆转，反复的压力波动阻碍Aβ向脑脊液流动。而脑脊液中的代谢废物进一步通过血脑脊液屏障或淋巴管进入循环系统、淋巴系统。OSA患者反复出现间歇性缺氧并引起右心功能不全，使静脉压力升高[7]，阻碍静脉、淋巴回流。同时，OSA患者睡眠质量不佳，而睡眠对脑内代谢废物的清除起到至关重要的作用，睡眠期间Aβ向脑脊液的外流作用增强[8]。除此之外，目前发现Aβ水平存在昼夜节律，睡眠时含量减少，觉醒时增加，睡眠缺乏者可增加Aβ水平约25%～30%[9]，说明睡眠期间人体对Aβ的清除作用更占优势。动物模型中也观察到睡眠中的小鼠清除Aβ的效率增加两倍，打破昼夜节律增加患AD的风险[8]。OSA患者清除脑内Aβ效率下降，淀粉样蛋白负荷过重，沉积形成老年斑或在已形成斑块附近加剧沉淀。

OSA典型的睡眠特点是睡眠不连续，易反复觉醒，睡眠呈现碎片化。研究发现，睡眠碎片化程度高的人患AD的风险增加1.5倍，且程度越高认知功能越差[10]。人体废物代谢和精力恢复主要在快速眼动睡眠期(REM期)完成，OSA患者存在REM睡眠剥夺现象，REM睡眠每减少一个百分点，痴呆的风险就增加9%[11]。此外，OSA患者的深睡眠(SWS)减少也是引起认知减退并增加AD风险的原因。首先，充足高质量的SWS睡眠作为人体“充电站”，可以帮助巩固记忆[12]，一旦SWS紊乱该功能将受损。其次，应用18F-氟脱氧葡萄糖PET扫描测定睡眠周期葡萄糖利用率，显示SWS睡眠中的葡萄糖代谢率减少[13]，提示大部分神经元处于超级化静息状态，神经元整体活动性下降。OSA患者常常无法进入或维持SWS睡眠，大脑神经元去极化活动增强，释放更多淀粉样蛋白沉积。

OSA患者发生间歇性缺氧，这对AD的病理形成有促进作用。实验组大鼠暴露在间断缺氧环境中生存3天，其海马体中的Aβ水平增加约1.8倍[14]。Gao 等[15]将双转基因(APP/PS1)小鼠放置于低氧环境中，发现小鼠的老年斑沉积量增加，缺氧通过引起钙蛋白酶的上调诱导CDK5/p25异常激活，使tau蛋白磷酸化程度加剧，且小鼠的空间学习与记忆能力都相继受损。间歇性缺氧还对脑循环产生影响，Baril等[16]的研究中提到，重度OSA患者的左顶叶、中央前后回和右楔前区的脑血流量明显减少，这些AD相关的重要脑区的脑循环受损与神经元功能障碍及认知减退都密切相关。

神经炎症在AD病理改变中起到基础性作用，研究认为抗炎症治疗对AD具有保护作用，长期使用非甾体抗炎药的患者其发生AD的风险显著下降，甚至可以将AD患者的死亡率下降71%[17]。而炎症反应伴随OSA的发生、发展全过程，长期缺氧诱导NF-κB依赖的炎性通路被激活，炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等大量释放[18]。为了验证炎症反应是否在OSA导致AD中起到作用，Li等[19]对60多个AD的相关基因进行全外显子测序分析，其中的五个促炎基因的表达(CCL2、IL-6、CXCL-8、HLA-A和IL1RN)在重度OSA患者中存在显著差异，炎性因子水平升高是AD的危险因素。且观察到CXCL8基因表达下调，CXCL8可以抑制Aβ诱导的神经毒性[20]，表达下调将减弱这种保护作用。

氧化应激参与了OSA的发病，患者为了恢复血氧继而出现机体代偿性高通气，这种缺氧/复氧过程类似于缺血-再灌注损伤模式，此过程中产生了大量活性氧(ROS)，并使患者抗氧化能力减弱[21]。脑神经元耗氧量大，氧化应激产生的活性氧副产物较多，脑神经元清除自由基能力和再生能力都较弱，更容易受到氧化应激的影响。

OSA加剧了AD患者认知功能的减退，包括注意力、记忆能力和执行功能[22]。作为具备记忆存储功能的海马体，OSA及AD患者都观察到其有相应的受损，且OSA能促进海马体的进一步萎缩[23]。同时，一旦AD患者合并OSA，脑血管的解剖和功能都有不同程度的损伤，且OSA的严重程度与损伤程度成正相关，而脑血管损伤是AD预后不良的预测因素之一[24]。

二、合并AD对OSA的影响

APOEε4等位基因是目前公认的AD遗传因素，经尸检证实携带者的老年斑形成率更高。研究发现，APOEε4携带者睡眠觉醒次数明显增多[25]，纯合子者睡眠紊乱的风险增加了近12倍，杂合子者则为5倍[26]。Elias等[27]提到与非OSA患者相比，OSA患者APOEε4携带率更高。且研究中采用正电子发射断层扫描(PET)测定18F-氟倍他苯(18F-florbetaben)和18F-AV1451放射性示踪剂的标准化摄取值比率(SUVR)，从而量化Aβ和tau负荷，将AD致病的蛋白沉积成像，最终结果为OSA组SUVR更高。一项前瞻性研究中，APOEε4携带者的AHI指数显著高于非携带者，携带该基因与OSA发病存在显著相关性，且这种关联在纯合子对象中表现得更明显[28]。携带该基因的AD患者存在罹患OSA的风险，且加剧睡眠问题，AHI指数提高，加重OSA严重程度。但目前尚存争议的是，有观点认为APOEε4与OSA易感性无显著关联性。

食欲素(Orexin)是下丘脑外侧区产生的一种神经肽，它的作用是通过增加和维持觉醒时间来调节睡眠-觉醒周期，减少REM睡眠和SWS睡眠。Liguori等[6]的研究中，AD组的Orexin水平高于正常人组。在AD的早期阶段，就已经通过食欲素系统开始影响睡眠了，导致睡眠质量下降，REM睡眠被干扰[29]。合并AD增加OSA患者睡眠觉醒，加剧睡眠问题。此外，食欲素与Aβ的代谢沉积密切相关，Roh等[30]将APP转基因小鼠的食欲素基因敲除后发现，随着睡眠时间延长，Aβ在脑内的聚集沉积明显减少。AD患者睡眠-觉醒周期紊乱，睡眠质量偏差也是病情进展的诱因。

上述提到优质的睡眠与β淀粉样蛋白清除率高有关，但两者的关系是双向的。Roh 等[31]在转基因小鼠模型中发现，当淀粉样斑块在海马体和皮质中聚集时(6个月)，小鼠觉醒增加，而斑块广泛分布后(9个月)，明显观察到睡眠结构已经紊乱。睡眠呼吸暂停事件较少发生在SWS期，主要发生在N1、N2阶段，临床观察到AD患者的SWS睡眠明显减少，相反是N1、N2占据优势，这表明OSA患者合并AD后睡眠呼吸暂停事件发生概率增加，病情加重[32]。

AD作为一种与年龄相关的疾病，老年人上呼吸道结构及功能的退化，也会在一定程度上影响气道通畅性。OSA和AD患者都有较高几率合并高血压、高脂血症、糖尿病、心血管疾病、抑郁症等，这些合并症会作为“桥梁”引起两疾病相互影响、相互促进。

OSA合并AD的治疗

持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)在治疗OSA本病的同时，还可以改善AD的预后。Richards等[33]的研究中，OSA合并AD的受试者每晚接受至少4 h的CPAP治疗，坚持一年后观察到认知功能改善，白天嗜睡时间减少。但AD患者是否具备CPAP治疗的良好依从性成为新的问题。一项RCT研究中，AD患者接受CPAP治疗的耐受时间与安慰治疗组无显著差异，但抑郁症状严重的患者依从性差，无法坚持完成长期治疗。继续接受治疗者抑郁症状改善，依从性比初治时更好[34]。对于部分无法耐受CPAP的患者，可以考虑下颌前伸类口腔矫治器作为替代治疗[35]。研究还发现，阿尔茨海默病的治疗药物乙酰胆碱酯酶抑制剂应用于合并OSA的AD患者时，可以明显改善AHI指数及氧饱和度[36]，但睡眠效率下降，建议在白天提早服用此药。针对这类患者，睡眠管理成为一个值得关注的话题。药物治疗方面，除了适当予镇静催眠、抗抑郁等抗精神药物以外，褪黑素具有抗氧化，甚至抗淀粉样蛋白的作用[37]，少量研究中显示出它对昼夜睡眠比例的改善效果,但对此有效性的证据有限，需要更多的研究来佐证。非药物方面，建议患者减少白天卧床时间，保证理想状况下30 min的适当运动。总而言之，上述睡眠管理措施可以降低睡眠碎片化程度，增加夜间睡眠时间，尽可能减少睡眠机制在两者中发挥作用。

小 结

综上所述，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可以引起阿尔茨海默病，或者在已患有AD的基础上促进疾病发生、发展，加剧认知功能的减退，使患者预后不佳。但目前具体机制尚不明确，这可能与OSA表现出间断性缺氧、昼夜节律失衡、睡眠碎片化的特点有关，同时，炎症、氧化应激、β淀粉样蛋白清除率下降、脑血管损伤也在其中起到作用。反之，AD患者(尤其是APOEε4等位基因携带者)有较高几率合并OSA，此时患者睡眠呼吸暂停事件发生概率更高，加剧睡眠问题，OSA更趋严重化。以上提示临床医生注意筛查AD患者合并OSA的重要性，并关注睡眠问题。并对已患OSA的患者个性化评估未来罹患AD的风险，针对OSA合并AD的治疗方案，在患者能耐受的前提下，建议可以尝试持续正压通气治疗。作为影响患者生活质量的两大疾病，科学有效的睡眠管理是影响预后的重要环节。积极采取预防干预是否可以延缓甚至避免两病合并，是未来的努力方向。