耳聋左慈丸治疗耳鸣的系统评价❋

刘 晶， 于 莹， 黄海量， 郑 怡， 汤继芹， 韩 涛△

(1.山东中医药大学中医学院， 济南 250355；2.山东中医药大学康复医学院， 济南 250355；3.潍坊医学院康复医学院，山东 潍坊 261000；4.山东中医药大学继续教育学院， 济南 250355)

耳鸣是指没有外界声源时，患者自觉耳内产生声音的一种主观症状[1]，其发病机理复杂，目前仍为耳科疾病的三大疑难病之一。国外1项流行病学研究表明，全世界1/3的成年人有耳鸣经历，其中10%～15%的人长期患有耳鸣。据不完全统计分析，我国耳鸣患者超过一亿人次[2]。目前，西医治疗耳鸣主要采用药物治疗、声治疗、高压氧治疗及心理疗法等[3，4]，临床应用广泛，但长期用药所带来的诸多不良反应极大地影响了耳鸣的愈后疗效。

中医治疗耳鸣多采用中药方剂、针灸、穴位贴敷等辨证施治，疗效较好[5]。耳聋左慈丸出自《小儿药证直诀》，由磁石、熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、柴胡8味药组成，具有滋肾阴、平肝益气之功效[6]。其组方配伍严谨，是历代医家治疗耳鸣的经典方剂，现代临床亦用其治疗耳鸣且疗效显著。虽目前关于耳聋左慈丸治疗耳鸣的文献研究较多，但尚缺乏系统和深入的文献质量评价研究。故本研究对耳聋左慈丸治疗耳鸣的相关文献进行系统评价和安全性分析，深入探讨其疗效的可靠性，旨在为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照实验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象 以耳鸣为主症的患者，患者年龄、性别不限。耳鸣诊断标准参照《中医耳鼻咽喉科学》[7]《耳鸣临床应用指南》[8]或《中药新药临床研究指导原则》[9]等公认的耳鸣诊断标准。

1.1.3 干预措施 治疗组干预措施采用耳聋左慈丸或联合常规疗法，对照组干预措施采用常规疗法。

1.1.4 结局指标 主要指标为有效率，次要指标为耳鸣症状(听力)改善程度评分、不良反应等。

1.2 排除标准

以耳聋为主症的文献；其他病导致的耳鸣或诊断不明确病名不规范的文献；干预措施为非耳聋左慈丸或对照组为耳聋左慈丸治疗耳鸣的文献；动物实验；重复检索的文献；会议论文、综述类、个案报道、个人经验总结等。

1.3 文献检索

采用计算机检索耳聋左慈丸治疗耳鸣的RCT研究。中文数据库为中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)，英文数据库为Pubmed、Cochrane Library，检索自建库以来至2019年12月31日公开发表的耳聋左慈丸治疗耳鸣的文献。中文数据库检索词主要包括“耳聋左慈丸”“耳鸣”“随机”，英文数据库检索词包括“Erlong Zuoci pill”“tinnitus”“PCT”。

1.4 资料提取

依照上述文献纳入、排除标准对查找出的文献进行挑选，剔除重复文献，合并不同数据库中的文献检索结果，建立信息数据库并下载全文。分别由两位评价者阅读题名和摘要，如遇分歧通过讨论或第三方确定。从纳入文献中提取基本信息(第一作者、文献发表时间)；治疗组与对照组基本信息(研究总例数、患者年龄、干预措施、疗程、结局指标等)。

1.5 质量评价

采用Cochrane循证系统评价使用手册5.1版，评价内容包含随机序列产生、分配隐藏、是否使用盲法、完整的结局资料、选择性结局报告和其他偏倚来源。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。采用I2检验分析纳入研究的异质性，I2≤50%提示无明显统计学异质性，选择固定效应模型进行合并分析。若I2>50%则采用随机效应模型，并对结果进行亚组分析及敏感性分析，采用漏斗图对发表偏倚情况进行判断。计数资料采用优势比(oddsradio，OR)为统计效应量，计量资料采用加权标准差(weightedmeandifference，WMD)为统计效应量，2组资料均计算95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1示，初步检索文献172篇，经过筛选最终纳入9篇文献[10-18]。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征

表1示，本次分析共纳入9篇文献，所有文献治疗组均以耳聋左慈丸结合常规疗法为主，对照组以常规疗法治疗。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

表2示，纳入研究的偏倚风险评价结果。

2.4 总有效率分析

图2示，将纳入的9篇文献进行Meta分析。总样本量694例，其中治疗组350例，305例有效，总有效率87.1%；对照组344例，217例有效，总有效率63.1%。Meta分析结果，I2=0%，χ2=4.88，df=8，P=0.77，采用固定效应模型分析。计算[OR=4.45,95%CI(2.99，6.64)，Z=7.33，P<0.00001]，菱形位于无效线右侧，差异有统计学意义，提示耳聋左慈丸治疗组疗效明显优于对照组。

图2 耳聋左慈丸治疗耳鸣总有效率Meta分析森林图(不分亚组)

2.4.1 耳聋左慈丸联合针刺疗法 图3示，2篇文献[15,18]报道了联合针刺疗法共计230例，其中耳聋左慈丸联合针刺疗法治疗组115例，有效107例，总有效率93.0%；对照组115例，有效88例，总有效率76.5%。Meta分析结果，I2=0%，χ2=0.25，

图3 耳聋左慈丸联合针刺疗法治疗耳鸣Meta分析森林图

df=1，P=0.62，采用固定效应模型分析。计算[OR=4.44，95%CI(1.88，10.51)，Z=3.39，P=0.0007]，菱形位于无效线右侧，差异有统计学意义，表明耳聋左慈丸联合针刺疗法疗效优于对照组。

2.4.2 耳聋左慈丸联合西药疗法 图4示，3篇文献[10,16，17]报道了联合西药疗法共计184例，其中耳聋左慈丸联合西药治疗组94例，有效75例，总有效率79.8%；对照组90例，有效44例，总有效率48.9%。Meta分析结果，I2=0%，χ2=1.05，df=2，P=0.59，采用固定效应模型分析。计算[OR=4.26，95%CI(2.20，8.24)，Z=4.30，P<0.0001]，菱形位于无效线右侧，差异有统计学意义，表明耳聋左慈丸联合西药疗法疗效优于对照组。

图4 耳聋左慈丸联合西药疗法治疗耳鸣Meta分析森林图

2.4.3 耳聋左慈丸联合穴位注射及耳穴贴压疗法 图5示，2篇文献[12，13]报道了联合穴位注射及耳穴贴压疗法共计139例，其中耳聋左慈丸联合穴位注射疗法及耳穴贴压疗法治疗组70例，有效60例，总有效率85.7%；对照组69例，有效33例，总有效率47.8%。Mete分析结果，I2=37%，χ2=1.60，df=1，P=0.21，采用固定效应模型分析。计算[OR=6.76，95%CI(2.93，15.58)，Z=4.48，P<0.00001]，菱形位于无效线右侧，差异有统计学意义，表明耳聋左慈丸联合穴位注射疗法及耳穴贴压疗法组疗效优于对照组。

图5 耳聋左慈丸联合穴位注射及耳穴贴压疗法治疗耳鸣Meta分析森林图

2.5 耳鸣症状(听力)改善程度评分

图6示，5篇文献[10,13-15,18]报告了耳鸣症状(听力)改善程度评分共计449例，其中治疗组225例，对照组224例。Meta分析结果，I2=97%，χ2=152.21，df=4，P<0.00001，采用随机效应模型分析。计算[SMD=-1.80，95%CI(-3.30，-0.31)，Z=2.36，P=0.02]，菱形位于无效线左侧，差异有统计学意义，表明经耳聋左慈丸治疗后耳鸣症状(听力)改善较好。

图6 耳鸣症状(听力)改善程度评分森林图

3 讨论

耳鸣是耳鼻喉科常见的临床疾病之一，其发病机理复杂，治疗方式多样。中医认为耳鸣的病因病机与肝、心、脾、肺、肾均有关。《三因极一病证方论·耳病证治》曰：“耳为听会……内关五脏，外六淫。故风寒暑湿，使人聋聩耳鸣。”《灵枢·脉度》：“肾气通于耳，肾和则耳能闻五音矣。”肾藏精，肾精充足，气血津液生化有源，耳窍得以充养则耳聪目明[19]。“肾开窍于耳”“耳为肾之外候”，肾精亏虚不能上荣于耳窍是导致肾精亏虚型耳鸣的主要原因。2011年《中医耳鼻喉常见诊疗指南》中将耳鸣分为风热侵袭证、肝火上扰证、痰火郁结证、脾胃虚弱证、肾精亏损证5个证型，并分别采用桑菊饮、丹栀逍遥散、清气化痰丸、益气聪明汤、耳聋左慈丸治疗[20]。耳聋左慈丸是由六味地黄丸加磁石、柴胡而成[21，22]。现代药理研究表明，耳聋左慈丸组方中，泽泻具有良好的免疫调节作用；茯苓具有抗炎、抗氧化、抑菌的作用，可明显增强耳鸣患者机体免疫能力[23]；柴胡具有抗菌、抗炎、提高免疫力等作用，能有效治疗耳鸣[24]。已有文献表明，耳聋左慈丸水煎剂可提高老年性耳聋模型小鼠血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性，降低丙二醛(malondialdyde,MDA)含量，降低蛋白激酶 C(protein kinase c,PKC)水平[25]。耳聋左慈丸对耳聋患者血清中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α及白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素6(Interleukin-6,IL-6)具有明显的下调作用[26]。耳聋左慈丸为治疗耳鸣耳聋的经典方剂，结合本研究结果提示，耳聋左慈丸对耳鸣的治疗也具有积极作用。

本研究所纳入的文献以总有效率为治疗耳鸣的主要评价标准。Meta分析结果显示，耳聋左慈丸治疗组总有效率均优于对照组。将纳入文献按治疗方法分为耳聋左慈丸联合针刺[15,18]、耳聋左慈丸联合西药[10,16，17]、耳聋左慈丸联合穴位注射及耳穴贴压[12，13]3个亚组进行分析。结果显示，上述3种疗法治疗耳鸣总有效率均优于对照组，说明耳聋左慈丸无论是单独使用还是联合其他疗法均能提高治疗效果。所有纳入文献的病例在治疗前均对各组进行基线资料分析，结果具有可比性。通过对比3组治疗后的有效率即可比较3组的疗效。Meta分析显示，耳聋左慈丸联合针刺疗法、联合西药疗法、联合穴位注射及耳穴贴压疗法3种方法的总有效率依次为93.0%、79.8%、85.7%，说明耳聋左慈丸联合中医疗法治疗耳鸣的临床疗效优于联合西药疗法。纳入文献中，有7篇报告[10,12-17]未见明显不良反应；1篇[11]报告了不良事件和不良反应1例，为治疗组中服用耳聋左慈丸2剂后出现耳鸣加重、患者自觉心烦、紧张的症状，原因为患者自行服用其他中药所致，故不能确定耳聋左慈丸能够导致不良反应的发生；1篇[18]报告了复发率，其中治疗组1例，对照组9例，虽表明治疗组的复发率低于对照组，但由于本研究所纳入文献中复发率的记录较少，故不能判定耳聋左慈丸治疗耳鸣复发的可能性。

本研究的局限性在于纳入患者的年龄差异较大，疗程长短不一；临床对耳鸣的观察指标和疗效判定没有统一标准，大部分文献只能采用有效率对临床疗效进行评价；临床设计不够严谨，所有纳入的研究均未采用盲法，部分文献只提及随机但并未描述具体的随机方法；有些研究过程中存在因不良反应或其他因素致病例脱落、失访等情况，破坏了数据的完整性；大部分文献样本量较小且缺乏长期的随访研究。因此建议在今后临床研究中形成统一的耳鸣疗效评定标准，优化临床设计思路，尽量开展多地区、多中心、大样本的高质量临床研究，进一步明确耳聋左慈丸治疗耳鸣疗效以及是否存在不良反应及复发等问题，为今后中医治疗耳鸣的循证医学研究提供可靠、科学、严谨的临床证据。