肾移植术后新发糖尿病影响因素的研究进展

夏漫城，仝煦楠，双卫兵

（1.山西医科大学第一临床医学院，太原 030001；2.山西医科大学第一医院泌尿外科，太原 030001；3.山西省第二人民医院肾移植中心，太原 030012）

移植术后新发糖尿病（new-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）是指成功完成器官移植手术后，那些术前未发现血糖异常的患者新发生了糖尿病。随着器官移植领域的不断发展与完善，肾移植给越来越多患者带来了福音，但NODAT也可导致移植肾的失活、心血管疾病、感染等相关并发症，严重影响了肾移植患者的生活质量及预后[1]，加重了其经济负担。NODAT在肾移植患者的发病率为2%～50%[2-4]，其发生发展受许多因素影响，为对临床肾NODAT的预防及诊治提供理论指导，改善NODAT患者的生存状况，本文就肾NODAT的诊断标准、影响因素及防护措施进行文献整理。

NODAT也称为移植后糖尿病，指患者进行器官移植后出现高血糖，并连续应用降糖药物治疗30 d以上[5]。目前常用的诊断标准是世界卫生组织和美国糖尿病协会于2003年制定的[6]，具体内容：（1）空腹血糖≥7.0 mmol·L-1；（2）典型糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mmol·L-1；（3）在口服葡萄糖耐量实验中，75 g无水葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1；（4）5.6～6.9 mmol·L-1（空腹血糖）诊断为空腹血糖受损，7.8～11.1 mmol·L-1（餐后2 h血糖）诊断为糖耐量受损，满足以上任一条件且为非同日重复测量者即可诊断为NODAT。Yates等[7]提议在筛查和诊断NODAT时将糖化血红蛋白这项指标纳入诊断标准。此外，Shabir等[8]研究表明糖化血红蛋白≥6.5%可用于在肾移植后3个月内对NODAT的诊断。

1 影响因素

肾NODAT影响因素可分为可干预因素和不可干预因素，可干预因素包括体质指数（body mass index，BMI）、免疫抑制剂、感染、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂、急性排斥反应等；不可干预因素包括年龄、种族、糖尿病家族史、基因多态性等。

1.1 肾NODAT的可干预因素

1.1.1 BMI移植前高BMI水平是肾NODAT的独立危险因素[9-10]。其发生NODAT的机制与肥胖刺激胰岛β细胞导致的胰岛素抵抗有关，进而减弱血糖清除能力。有研究[11-12]表明肾移植术后BMI升高也与NODAT的发生相关，可能是患者术后缺乏锻炼、饮食不合理所致，提示肾移植术后患者应适当锻炼、合理饮食、改善生活方式。尽管移植术后体质量控制有助于阻止NODAT的发生，但Kim等[11]研究显示，肾移植后第1、2年的高病死率与体质量减轻超过5%有关。因此，肾移植患者BMI具体控制程度，需要更多的研究去探索。

1.1.2 免疫抑制剂 免疫抑制剂是目前公认肾NODAT发生的主要危险因素之一，甚至有文献[3]报道在肾NODAT的所有影响因素中它的权重高达74%。目前报道的可致肾NODAT的免疫抑制剂有皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等。

（1）皮质类固醇：皮质类固醇导致肾移植术后NODAT的主要机制与外周胰岛素敏感性降低、肝脏葡萄糖生成增加及体质量增加有关[13]。Midtvedt等[14]研究了泼尼松龙剂量减少对胰岛素敏感性的影响，在泼尼松龙的超生理范围内将剂量由16 mg·d-1减少至9 mg·d-1时，胰岛素敏感性提高了24%，但进一步将泼尼松龙含量减至5 mg·d-1时，胰岛素敏感性没有明显提高。由此可见，可通过对类固醇激素的适当减量来改善肾NODAT的发生。

（2）CNIs：临床上常见的CNIs包括环孢菌素、他克莫司，其导致肾NODAT的机制包括抑制胰岛素mRNA转录、减少胰岛素分泌、对胰岛β细胞直接毒性等[13]。研究[15]表明，血浆中存在高浓度的他克莫司是肾NODAT发生的独立危险因素；在肾移植后的前2年，接受他克莫司治疗的患者NODAT的发生率是未接受他克莫司治疗患者的2.23倍[16]，环孢菌素所致NODAT的发生率低于他克莫司[17]。研究[18]显示，将他克莫司转换为环孢菌素有助于肾NODAT患者的血糖控制，且移植后（3年内）移植肾功能稳定。

（3）mTOR抑制剂：mTOR抑制剂代表药物为西罗莫司，是一种大环内酯类药物。Yang等[19]研究表明西罗莫司是肾NODAT的独立危险因素，其导致肾NODAT主要机制与增加外周胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍有关[13]。

1.1.3 感染 对肾移植术后NODAT有影响的感染性因素包括丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染等。在普通人群中，丙型肝炎患者中糖尿病患病率高于其他类型肝炎患者[20]，有研究[9-10]表明，HCV感染是肾NODAT的独立危险因素，其发病机制与HCV对胰岛β细胞的直接损伤、胰岛素受体缺陷、肝葡萄糖摄取及糖原生成减少有关。此外，Arase等[21]研究认为肾移植前使用干扰素可将NODAT发生率降低三分之二。CMV也被认为是肾NODAT的独立危险因素[22]，可能与CMV诱导的促炎细胞因子释放及β细胞功能障碍有关[2]。在一项CMV患者接受肾移植的研究中，两位由CMV诱导的NODAT患者在口服更昔洛韦8周后糖耐量恢复了正常[23]，但此研究样本量太小，并且有研究[24]显示CMV感染与肾NODAT无关，因此，仍需更多研究进行验证。

1.1.4 DPP-4抑制剂 研究[25-27]表明，患者口服维达列汀等DPP-4抑制剂可将肾移植术后NODAT发生率从40%降至20%，并可改善患者糖耐量及降低糖化血红蛋白水平，但不会降低空腹血糖。其可能的治疗机制：（1）胰岛β细胞保护作用：维达列汀等DPP-4抑制剂具有阻止他克莫司诱导β细胞凋亡的作用；（2）抗炎作用：DPP-4在单核细胞、T淋巴细胞等免疫细胞上高表达，而DPP-4抑制剂可减少IL-2、IL-12和IFN-γ等细胞因子的表达，可使转化生长因子-β上调并对趋化因子产生作用，进而减少NODAT的发生[28]。但目前对DPP-4抑制剂改善NOADT的安全性和疗效的观察仅限于短期疗效研究[29]，尚缺乏更多的随机对照实验来验证这些药物的长期安全性和有效性。

1.1.5 急性排斥反应 急性排斥反应是一种应激反应，是国内外公认的肾NODAT的危险因素[3，19]，可使体内生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素等胰岛素拮抗物质水平升高，进而导致血糖水平升高[30]。此外，NODAT的发生也可能与急性排斥反应后大剂量应用糖皮质激素有关，一旦出现急性排斥反应，如何合理控制糖皮质激素用量值得关注。

1.1.6 其他 研究[31]表明，供受者错配、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高、高血压、蛋白尿、低镁血症、血浆丙二醛增高、巴利昔单抗的使用和利尿剂的使用等都可能与肾NODAT相关。提示医务人员术前应确保配型正确、合理用药，患者应注重健康的生活模式。

1.2 肾NODAT的不可干预因素

1.2.1 年龄 年龄会影响肾NODAT的发生[11，32]。国外研究[5]表明，45岁以上肾NODAT的发生风险是45岁以下患者的2.2倍；杨进等[3]研究表明45岁以上肾NODAT的发生风险是45岁以下患者的2.7倍，这个发病风险情况与国外报道结果相近。其可能的原因与胰岛β细胞功能随年龄增大而进行性下降有关。这一结果提示年龄较大的肾移植患者术后要密切监测血糖水平，从而尽早发现NODAT，并及时进行干预。

1.2.2 糖尿病家族史 糖尿病家族史是肾移植受者发生NODAT的一个重要危险因素[32]。研究[32-33]报道2型糖尿病家族史可增加患者肾移植术后发生NODAT的风险。尽管此因素不可控，但仍应提醒医务人员密切关注肾移植患者的糖尿病家族史。

1.2.3 基因多态性 基因多态性被认为是肾NODAT的危险因素，NODAT可能反映了受多种环境因素影响的糖尿病遗传倾向。研究[10，19，33-39]表明SLC30A8、TCF7L2、calpain-10、CYP3A4、GCK、PPARα、POR、NFATc4、HNF-4A、IFNG、IGF2BP2、IL-6、IL-7、IL-17等基因的多态性与NODAT相关，但也有研究[40]持反对意见，因此仍需更多基础及临床研究去探索这些基因与肾NODAT的相关性，未来若能构建这些基因对肾NODAT的风险谱，将有助于对肾NODAT的风险评估。

1.2.4 其他 研究[41]表明，性别、HLA表达、尸体供肾、多囊肾、伴发代谢综合征等因素都可能与肾NODAT相关，但仍需更多相关研究进一步验证。针对这些因素，医护人员也需要加强对患者的相关健康教育，让肾移植患者充分了解NODAT，这对NODAT的积极预防将会有益[31]。

2 防护措施

肾NODAT防护措施包括早期筛查、积极监测、及时干预、健康宣教、改善生活方式等[3]。早期筛查要求护理人员配合主管医生对刚入院的肾移植患者详细询问病史及完善相关实验室检查，并排查肾NODAT的危险因素；积极监测要求医务人员注意肾移植患者围术期生命体征、尿量、肾区检查及相关实验室检查指标的变化，以便及时发现围术期时血糖异常的肾移植患者，并及时做出相应干预；对不可干预的危险因素，应加强健康宣教，让患者及家属对肾NODAT有一定了解；此外，针对肥胖患者，医护人员应帮助其改善生活方式以达到降低BMI从而降低肾NODAT的风险。

总之，NODAT是肾移植患者术后常见并发症，其发生发展受多种因素影响，为加强肾NODAT的预防与管控，应通过早期筛查、积极监测、及时干预、健康宣教、改善生活方式等措施，努力降低其相关影响因素对肾NODAT的风险。