膝关节骨性关节炎的致病因素及基因表达研究进展

杨天翔，张晋宁，张博文，陈德胜

（1.宁夏医科大学临床医学院，银川 750004；2.宁夏医科大学总医院骨科，银川 750004）

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）病理改变累及整个膝关节，表现为关节软骨磨损、退变、软化、变形，最后消失，软骨下骨硬化，关节周围滑膜增生，关节囊、周围韧带等组织发生退变、萎缩，关节面完整性被破坏，关节间隙变窄，最终导致膝关节畸形[1]。临床表现为关节疼痛、僵硬、肿胀、活动受限、弹响和畸形等，KOA可累及肌肉组织，严重影响患者的日常活动，在生活、工作中造成极大的不便。有研究[2]表明，骨关节炎将成为第四大致残性疾病，给患者及其家庭以及社会带来巨大压力。流行病学调查研究[3]显示，骨关节炎常见于负重关节，其中KOA发病率最高，最新调查数据为8.1%，这一数字将会持续增长。KOA的发病机制尚不完全清楚，各种致病因素包括机械性和生物性等均参与KOA的发生与发展，这些因素相互作用引发级联反应，关节软骨出现一系列生化和组织形态的病理改变，最终导致膝关节退行性变[4]，引发KOA。

1 致病因素

一般认为多种致病因素通过不同的作用机制作用于膝关节引发KOA，其中年龄是主要的因素，其他因素包括性别、代谢异常、饮食和营养状况、免疫因素等。

1.1 年龄

在KOA的致病因素中，年龄是公认的主要高危因素，年龄越大，发病率越高。在我国，不同年龄段人群其KOA患病率差异很大，＞40岁为46.3%，＜40岁为10%~17%，＞60岁达到50%，而＞75岁的患病率则高达80%[5]。患者体内的C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-16（IL-16）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子通过一系列生物学反应影响骨代谢的过程[6]。这些细胞因子作用于机体，影响破骨细胞和成骨细胞，产生不同的生物学效应：促进破骨细胞活动，抑制成骨细胞生成，打破两者之间的平衡，导致骨溶解的发生，加重骨质破坏，导致膝关节退行性变[7-8]。年龄与体内血清Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的含量有密切联系，有研究[6]发现，75岁高龄人群血清Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的含量只占18岁成人的43.89%。而年龄为85岁时，其血清Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的含量则更少，仅为18岁成人的32.96%[9-10]。随着年龄的增加，机体对抗外界影响的能力下降，各器官功能衰退，对钙、磷、铁、维生素D的吸收降低，老年患者常出现骨质疏松、骨量流失，病变可累及肌肉组织，出现肌肉萎缩和肌无力症状。肌肉再生能力减弱[11]，导致患者膝关节稳定性降低，关节内非正常磨损增加，关节症状加重，最终发展为KOA。

1.2 性别

临床研究中发现女性患有KOA的概率高于男性，其风险为男性的2~3倍[12]，且在绝经后明显增加，这一现象可能与关节中雌激素受体有关[13]，机体骨、软骨、滑膜、韧带、肌肉等组织中均存在雌激素受体，雌激素能够通过调控复杂的分子机制来影响膝关节内骨细胞的代谢，从而影响KOA的发生发展过程。Ernest等[14-15]通过动物实验发现SD兔卵巢与膝关节软骨损伤程度有密切关系，卵巢切除的动物模型软骨损伤明显增加，关节表面广泛受损，表现为糜烂。Magnusson等[16]研究发现，男性在各年龄阶段KOA的患病率均低于同年龄段女性，男女发病率比接近1∶2.1。Gharibi等[17]在研究中显示，核因子κ受体配体（RANKL）和TNF可诱导破骨细胞的生成，使骨量丢失，而机体内雌激素的减少将会激活RANK/RANKL信号通路，影响骨代谢过程，导致破骨细胞分化的细胞因子增多，引起骨形成减少，骨量丢失，最终导致关节软骨退行性变，进而发展为KOA。KOA发病率的性别差异主要是由雌激素影响骨代谢过程造成的。

1.3 代谢异常

这类患者的特征是合并代谢性疾病，如肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症等。有研究[18]显示，KOA人群中的肥胖人数约为正常人群的2.06倍，主要是体质量过高会增加膝关节的负荷和异常应力，所产生的磨损较正常更严重。Hale[19]研究发现，一年内体质量增加5 kg，体质量指数（BMI）＞30 kg·m-2的人群KOA的发病率会增加10%～15%。罗美杰等[20]对196例老年KOA患者进行BMI数据统计，发现BMI越高的老年患者，其骨关节炎指数评估表（WOMAC）各维度及总评分数值越大，表明老年KOA患者体质量越高，对膝关节的影响越大。体质量过高不仅增加了患者膝关节的重力负荷，还可引起机体分泌产生多种细胞因子和脂肪酸等引发全身轻微的炎性反应[21]。糖尿病也是KOA发生的危险因素之一，2型糖尿病与KOA的发生发展明确相关，接受治疗病情延缓的糖尿病患者可以明显减缓KOA的进展[22-23]。代谢异常不仅会影响各器官的功能，也会加重膝关节的损伤。当KOA患者合并代谢性疾病时，也应同时积极治疗合并症，避免加重KOA。

1.4 饮食和营养

由于关节内无血管，营养物质主要是从关节液中摄取，营养不良尤其会导致关节液营养含量处于低水平，长期营养不良使得关节软骨萎缩、退行性变，从而引发KOA，即营养不良会增加KOA的发病率[24-25]。Siddique等[26]在研究中表示，随着机体的衰老、退化，各系统功能障碍，器官功能异常，使钙、磷、铁、维生素等物质的吸收减少。同时甲状旁腺激素、生长激素、雌激素等一些与骨代谢相关的激素物质分泌异常，影响骨代谢过程，使成骨细胞与破骨细胞失衡，造成关节退行性变。Levinger等[27]通过实验证实，机体衰老和营养不良是老年KOA患者高患病率及不良预后的高危因素，高龄患者应避免出现长期营养不良的情况。

1.5 免疫因素

有研究发现，在KOA发生发展过程中，患者体内补体系统发生了改变，并证明补体系统激活与KOA的发生发展有密切关系[28]。原本处于自身免疫监视系统外的软骨组织，由于磨损，其成分暴露于免疫系统内，引起免疫反应，进一步加重软骨损伤及退变[29]。软骨成分暴露所引发的膝关节内局部的免疫反应会加重关节损伤和KOA的临床症状。

2 相关基因表达

随着对分子水平机制的研究，发现许多细胞因子、基质蛋白与KOA发生发展表现出高度相关性，多种基因在患者体内差异表达。软骨结构和细胞形态的相应基质蛋白表达失调，软骨功能异常。KOA的易感性与其他多种相关基因多态性存在着高度相关性[30]。研究[31-32]发现，当疾病侵及软骨下骨时，相关的转录因子发挥着重要的调控作用，同时还发现多个基因和单个基因的多位点都在KOA的发生发展中起重要作用，基因多态性和KOA的发生发展密切相关。KOA与相关基因的异常表达有着密切联系。

2.1 细胞因子

研究KOA基因表达中发现，白介素（IL）基因多态性与KOA易感性有着密切联系，IL作为重要的炎性因子，其众多亚型都参与其中并发挥着重要作用[33]。Sun等[34]研究发现IL-6位点上rs1800795（-174G＞C）和金属蛋白酶-13（MMP-13）位点上rs2252070（-77G＞A）突变后可使KOA易感性增强、患者症状加重、IL-6和MMP-13在体内的表达水平上调。细胞因子表达水平的改变影响着机体对KOA的易感性。

2.2 基质金属蛋白酶

金属蛋白酶对细胞外基质的酶解是造成膝关节软骨病理软化降解的重要机制之一。金属蛋白酶抑制剂（TIMP）能够抑制MMP在机体内的生成。Xu等[35]发现TIMP-2位点上rs4789936可使KOA发病率降低，rs7342880的等位基因“A”可使KOA发病率增加，并且rs7342880与女性患者KOA的高风险有密切联系。所以TIMP-2是KOA的易感基因，有望在临床工作中作为一种诊断和预防标记物。

2.3 聚蛋白多糖

聚蛋白多糖是构成膝关节软骨细胞外基质的主要成分，其基因表达直接影响着KOA的发生发展。在不同时期膝关节软骨降解的途径不同，在KOA早期主要是通过ADAMTS-4/-5降解聚蛋白多糖；而在KOA中晚期主要是通过MMP介导聚胶原蛋白多糖降解。有研究[36]发现，敲除机体内ADAMTS-4基因可以有效阻止膝关节软骨的降解，减缓KOA的病理过程。祁雷等[37]认为，在不同时期ADAMTS-5在不同组织中表达。在KOA早期，主要在滑膜中表达，而在KOA中晚期主要在关节软骨组织中表达。Ma等[38]发现ADAMTS14基因多态性与KOA的发病相关，其GG基因型增加了中国汉族人群患KOA的可能性，使该人群的易感性升高。ADAMTS家族应当在临床研究中引起重视，可能是KOA潜在的诊断标记物和治疗靶点。

2.4 凋亡相关基因

膝关节软骨发生的炎性反应，激活并启动细胞凋亡造成膝关节内局部组织损伤。细胞因子CCL22在炎症中起重要且复杂的生物学作用，Ren等[39]在研究动物模型中发现，CCL22几乎在所有凋亡细胞中表达。细胞凋亡存在于人体的整个生命活动过程中，生理性细胞凋亡对机体十分重要，而病理性细胞凋亡却严重影响着机体的生理功能。KOA的病理过程中关节、骨、软骨的重塑与改建都有细胞凋亡的参与，而其中软骨细胞发生凋亡是引发KOA的重要环节，是凋亡相关基因与KOA发生发展的重要纽带。有研究[40]还发现膝关节半月板损伤也受细胞凋亡的调控。

3 展望

KOA是一个多致病因素的骨关节疾病，年龄、性别、机体代谢异常、饮食和营养状况、免疫因素等都与KOA的发生发展相关联。KOA的发生发展与促进或抑制其相关基因表达密切相关，软骨细胞在应激和炎症反应中产生多种基质降解酶，包括金属蛋白酶、蛋白聚糖酶等，这些降解酶在KOA软骨细胞中表达失调，使膝关节软骨病理性降解，导致KOA。在KOA相关基因表达过程中，不同时期有不同的调控途径，各信号转导通路相互影响，随着分子水平机制的研究深入，在基因水平对KOA患者的诊治有望早日实现。发现各致病因素和相关基因表达与KOA更深层次的联系，以期得到有效的早期诊断及治疗手段，延缓KOA的病理过程，提高患者生活质量。