HBV感染免疫耐受期患者应有选择地抗病毒治疗

李乐天

廊坊市人民医院 感染科，河北 廊坊 065000

虽然目前国际主流指南均不推荐对慢性HBV感染免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，但笔者认为，对于部分免疫耐受期患者应予以抗病毒治疗，分述如下。

1 关于概念问题

“因处于免疫耐受期，患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症”，这一描述与临床实际不符，也是对“免疫耐受”这一概念认识不全面导致的！

所谓免疫耐受，是指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原刺激后，所表现出的特异性免疫低应答或无应答状态。免疫耐受可分为完全免疫耐受和不完全免疫耐受(又称为部分免疫耐受)。完全免疫耐受是指机体对抗原的刺激，既无细胞免疫应答，也无体液免疫应答。细胞免疫耐受是T淋巴细胞耐受所致，而体液免疫耐受的形成，则可能是T淋巴细胞耐受所致，也可能是B淋巴细胞耐受所致。不完全免疫耐受会出现不同程度的细胞免疫应答或体液免疫应答。肝细胞的破坏不是HBV直接导致，而是机体对HBV的特异性免疫应答所致。完全免疫耐受者的机体对HBV既无细胞免疫应答，也无体液免疫应答，因此不会引起肝细胞破坏，当然不会有ALT的升高。但是不完全免疫耐受导致的免疫低应答并不等于“轻微炎症”。由于个体因素等可能会出现不同程度的细胞免疫应答或体液免疫应答，造成肝细胞不同程度的破坏，导致出现不同程度的ALT的升高。从而表现为慢性HBV感染的免疫耐受期及免疫清除期等不同的状态，这2种状态之间并无严格的、固定的界限。

ALT是一项动态指标，且人群ALT呈连续分布，其正常值较难确定。由于ALT是肝细胞受损的最敏感指标，所以各国都把ALT<1×ULN做为“免疫耐受期”的重要指标，甚至唯一指标。2018年美国指南就指出“免疫耐受状态应根据ALT水平定义”。我国指南一直将ALT的正常标准确定为<40 U/L。实际上，ALT水平高低与病毒载量无关。因ALT正常而不考虑抗病毒治疗，背离了慢性乙型肝炎的治疗目标：最大限度地长期抑制或清除HBV。ALT正常不等于肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，在大样本长期监测队列中，即使长期处于正常范围内，ALT水平仍与肝病病死率有关。多国研究显示，ALT持续正常的慢性HBV感染者，肝纤维化分期≥F2者高达一半以上。显然，这些所谓免疫耐受期患者应予治疗。

2 免疫耐受期“抗病毒效果不佳”的观点大多源于既往应用干扰素的经验数据，而应用核苷(酸)类似物(NAs)证据不足

干扰素与NAs抗病毒机制不同，不能机械套用。在拉米夫定Ⅳ期临床试验中，无论患者肝功能正常与否，NAs降低病毒载量的程度无差异，因此对免疫耐受期患者应当给予抗病毒治疗。应明确一点的是，抗病毒治疗效果的判断应基于HBV DNA为指标，而非其他指标，这是与指南目标相一致的。正如2017年欧洲肝病学会所指出的“诱导HBV DNA的长期抑制是目前所有治疗策略的主要治疗终点”。

3 高病毒载量问题

我国台湾研究证据表明，无论血清ALT是否正常，HBV DNA升高都是慢性HBV感染者预测肝细胞癌的敏感指标。在ALT正常的感染者中，HBV DNA水平升高，是乙型肝炎进展的独立危险因素。而通常免疫耐受期患者的HBV DNA载量都较高。此外，HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分干扰机体免疫系统，高病毒载量会导致机体直接消除病毒和诱生HBV特异性T淋巴细胞的能力下降，不利于病毒清除。宁琴教授也曾报道，经过长期NAs治疗获得病毒学抑制的患者，受损的HBV特异性T淋巴细胞，在体外培养后功能部分恢复。基于以上几点，对免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，降低HBV DNA载量，不仅有利于减少肝硬化及HCC的风险，而且也部分解除了高病毒载量对机体免疫功能的抑制，有利于打破免疫耐受，从而更有利于抑制和彻底清除HBV，这符合指南的目标。

4 年龄问题

各大主流指南均将年龄>30岁或40岁作为抗病毒治疗的一项附加条件，笔者认为这是不太恰当的。我国慢性HBV感染免疫耐受期患者，90%以上是围产期及婴幼儿期感染，是不完全免疫耐受期患者，这类人群仍具有不同程度的对HBV的免疫应答(围生期和婴幼儿期感染HBV者，分别有90%和25%～30%发展为慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染)，从而造成对肝细胞不同程度的免疫损伤。已有多项研究证实，即使发生HBeAg阴转，随着HBV感染者年龄增长，其发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的比例也上升，这不利于HBV彻底清除的治疗目的。2017年欧洲肝病学会指南提出，HBeAg阳性慢性HBV感染定义为ALT正常，HBV DNA高水平，这类患者如果年龄>30岁，则不论肝组织损害严重程度如何，可以给予(抗病毒)治疗。因此，对免疫耐受期患者应适当提早治疗为好。

5 不主张对所有慢性HBV感染“免疫耐受期”患者进行抗病毒治疗

干扰素对“免疫耐受期”患者效果不佳，且副作用大；而NAs的作用机理，只是以“掺假”的方式与HBV竞争，从理论上来说，不可能完全清除病毒。彻底清除病毒有赖于机体免疫功能的恢复。而“免疫耐受期”患者中也包括那些在胚胎期感染的“完全免疫耐受期”者，也不排除极少数可能由于基因差异，而导致的对HBV特异性免疫功能缺乏的患者，该人群也对HBV感染无免疫应答。对于这类患者，NAs长期治疗效果不好，还易导致耐药及病毒变异，所以这类患者暂不用抗病毒治疗。如何区分免疫耐受是否“完全”？虽然目前尚无相关研究，但可以从有无免疫应答来大致区分。根据相关资料和临床实践，2009年笔者曾著文《关于中国慢性乙型肝炎防治指南的修改建议》(刊载于《中国医学论坛报》2009年5月21日会议特刊11～12版)，在该建议中提出“将我国的ALT正常标准降为30 U/L”。并提出“对于慢性乙型肝炎患者，只要其血清HBV DNA>105拷贝/ml(HBeAg阳性)或HBV DNA>104拷贝/ml(HBeAg阴性)，且ALT>正常值或1.2倍或1.5倍正常值，就应该积极进行抗病毒治疗”。在我国2015年版指南修改前，笔者又在庄辉院士主持的“中国慢性乙型肝炎指南修订大讨论”专栏发表了《关于中国<慢性乙型肝炎防治指南(2010版)>的修改建议》(刊载于《中国医学论坛报》2015年8月13日D二版)，建议中进一步提出“在排除可能引起ALT升高的其他原因外(如药物性、酒精性、脂肪性等)，只要ALT>1×ULN(或≥1.2×ULN)，且HBV DNA≥105拷贝(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)，或HBV DNA≥104拷贝(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)，可以考虑及早进行抗病毒治疗”。现在，根据近年来相关资料和临床实践，笔者认为将免疫耐受期的ALT的标准定为30 U/L是适宜的。如果超过标准且病毒载量高，就应考虑抗病毒治疗。

志谢：此文承蒙庄辉院士提供宝贵修改意见。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。