应用环孢素对子痫前期高危人群炎性因子及转归影响

王淅沥 张 琰 邢宇瑞 齐 琳 郭华娟

河南省开封市妇幼保健院(开封市生殖内分泌重点实验室)(475000)

子痫前期(PE)是女性妊娠期特发疾病之一，临床表现为高血压、蛋白尿、肝肾功能受损等，病情严重时可影响孕妇及胎儿的生命安全。相关资料显示[1-2]，在孕产妇中PE的发病率在2%～8%，其中15%～25%的PE由妊娠期高血压所致，预防PE的发生十分重要。肥胖、高龄、伴有PE病史等孕妇属PE高危人群[3]，阿司匹林是预防PE发生的常用药物，具有抗凝、抗炎、抗氧化等效果，但部分患者出现“阿司匹林抵抗”现象[4]。环孢素是免疫抑制剂，对母胎免疫调节有重要作用[5]。动物研究表明[6]，环孢素A可有效改善PE大鼠的妊娠结局。而环孢素对PE高危人群的效果仍需探讨。本研究将环孢素用于PE高危人群，探讨其对炎性因子及转归的影响，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月-2020年5月本院收治的PE高危孕妇60例。纳入标准：①诊断为PE高危人群[7]；②孕周11～13周；③单胎妊娠；④无严重心血管疾病；⑤肝肾等重要脏器功能健全；⑥均自愿签署本研究知情同意书。排除标准：①存在吸烟、药物滥用等不良嗜好；②合并恶性肿瘤、糖尿病、高血压等疾病；③伴有血液系统疾病；④伴有局部感染或全身感染；⑤伴有免疫缺陷；⑥对治疗药物过敏；⑦有精神性疾病；⑧贫血者；⑨妊娠≥2胎。以随机数表法分为两组。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

所有患者均根据个体情况给予饮食指导,适当锻炼，并定期监测血压、尿蛋白、肝肾功能及胎儿生长情况等。对照组接受常规孕期指导，观察组在常规指导基础上口服环孢素软胶囊(天津市中央药业有限公司)，150mg/d，1次/d，持续治疗至孕34周，以治疗前1天确定为治疗前。

1.3 观察指标

取两组同孕周时静脉血，全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特AU5800)检测血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、天冬氨酸转氨酶(AST)及丙氨酸转氨酶(ALT)水平；酶联免疫吸附实验法测定血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)水平，试剂盒购自美国USCNLife科技公司。统计两组PE发生情况、母婴不良结局(胎儿窘迫、新生儿窒息、低体重儿等为新生儿不良结局，早产、产后出血、胎盘早剥等为母体不良结局)。统计两组药物安全性。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

两组临床资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 肝肾功能

BUN、SCr、AST、ALT水平治疗前两组无差异(P>0.05)，产后两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不同时期肝肾功能指标比较

2.3 炎性因子指标

IL-6、TNF-α、IFN-γ水平治疗前两组无差异(P>0.05)，产后两组均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组不同时期炎性因子水平比较

2.4 PE发生情况

PE发生率观察组(3.3%，1例)低于对照组(20.0%，6例)(χ2=4.043，P=0.044)。

2.5 并发症发生情况

母婴不良结局发生率观察组均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良结局发生率[例(%)]

2.6 安全性评价

两组均未出现严重不良反应，安全性良好。

3 讨论

PE的发病机制尚未完全清楚，子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症反应、免疫调节、遗传、营养缺乏等均可导致该病的发生[8]。相关研究表明[9-10]，PE的危险因素有年龄、PE病史、多胎等。目前尚无针对该病的特效药物，因此预防该病的发生尤为重要，积极探索PE高危人群的防治方案，以改善妊娠结局。

本研究中，两组产后BUN、SCr、AST、ALT、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均降低，且观察组降低幅度更大。说明对PE高危人群实施环孢素治疗可有效改善孕妇肝肾功能及炎性因子情况；PE发生率、母婴不良结局发生率观察组低于对照组，提示对PE高危人群实施环孢素治疗可有效降低PE的发生风险，并改善其妊娠结局。IL-6参与机体免疫反应，并在炎症反应中有重要作用。TNF-α是机体发生炎症反应的使动因子之一[11]，可促进机体分泌IL-6、ROS等物质，通过对粒细胞发挥聚合作用参与机体炎症免疫应答反应，少量TNF-α可活化机体免疫T细胞，对免疫应答起到积极作用；大量TNF-α可使机体发生损伤，同时还可导致胎盘组织细胞损伤，刺激前列环素分泌，造成小动脉痉挛，导致血压升高；同时还可促进其他促炎性因子的分泌，加重患者炎性反应及脏器功能受损。IFN-γ可促进机体自然杀伤细胞活化、增殖，损害胎盘组织，抑制滋养层生长，导致胚胎停止发育，造成妊娠不良结局[12]。

相关研究表明[13]，PE高危人群存在IL-6、TNF-α升高现象。PE高危人群存在免疫损伤、炎性反应等情况，环孢素可与机体内的环孢亲和素结合蛋白生成复合物，进而抑制丝氨酸-酪氨酸磷酸酶的合成，促进T淋巴细胞因子的合成，进而抑制T细胞介导的细胞免疫应答反应，发挥免疫抑制作用[14]，此外环孢素还可抑制B淋巴细胞、巨噬细胞与刺激分子的表达，选择性作用于T淋巴细胞，抑制L-6、TNF-α、IFN-γ的生成及其受体表达，进而减轻炎性细胞因子的产生与聚集，改善肝肾功能。环孢素作为多功能免疫抑制剂，不仅可调节机体血管内皮因子生成，还可诱导母胎免疫耐受，环孢素通过调节机体线粒体功能、氧化应激反应对机体滋养细胞增殖、凋亡产生影响；还可通过调控基质金属蛋白酶等促进滋养细胞的增殖、侵袭、迁移，维持胎盘形成及正常妊娠，进而改善妊娠结局。相关研究表明[15]，环孢素可提高孕产妇免疫功能，降低流产率，改善妊娠结局，与本研究结果一致。

综上所述，对PE高危人群实施环孢素治疗可有效改善孕妇肝肾功能及炎性因子水平，降低PE发生率，改善妊娠结局，且安全性良好。